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Santé

Des gènes en injection?

Jean-Pierre Rogel - 14/03/2012
Après 20 ans d'échec, un essai clinique réussi sur les hémophiles fait renaître les espoirs de thérapie génique.

Le 10 décembre dernier, des médecins du Royaume-Uni et des États-Unis ont rapporté avoir traité avec succès six patients atteints d’hémophilie B en leur injectant la copie fonctionnelle d’un gène qui, chez eux, était défectueux. À la suite du traitement, quatre des patients n’avaient plus besoin des intraveineuses qu’ils recevaient depuis des années afin que leur sang coagule normalement. Les deux autres ont aussi vu leur état s’améliorer grandement et mènent aujourd’hui une vie presque normale.

Le concept de thérapie génique est simple. Il s’agit de remplacer un gène défectueux (responsable d’une maladie génétique) par un autre, fonctionnel. Une greffe, en somme. Pour «implanter» ce gène dans les cellules cibles, on utilise un vecteur, le plus souvent un virus «désactivé»; c’est-à-dire qui a été modifié afin de le rendre inoffensif pour l’organisme humain.


Cette technique a suscité de grands espoirs au cours des années 1990, dans la foulée du déchiffrage du génome humain. On croyait pouvoir traiter ainsi de nombreuses maladies génétiques. Mais la déception a été à la mesure de l’engouement initial. La plupart des essais cliniques se sont soldés par des échecs, car ils n’ont que très rarement, ou très brièvement, amélioré l’état des patients. Certains traitements ont même eu des conséquences graves. En septembre 1999, un États-Unien de 18 ans atteint d’une maladie héréditaire du foie est décédé à la suite d’une intervention: il avait fait une violente réaction immunitaire. En 2002, en France, deux «bébés-bulles», comme on désigne ces enfants atteints d’une forme sévère d’immunodéficience, ont développé une leucémie après un essai clinique destiné à les soigner. Un an plus tard, la Food and Drug Administration mettait abruptement fin à 27 essais cliniques de thérapie génique. Ce coup de semonce a quasiment sonné le glas de la recherche dans le domaine.

À quoi peut-on attribuer ces échecs? Pour simplifier, disons que les chercheurs n’ont pas été assez malins. Ou que le système immunitaire, avec ses millions d’années d’évolution, est très futé. Il réussit toujours à tuer ou à neutraliser les vecteurs avant que les gènes qu’ils transportent entrent en action. Il fallait donc changer de stratégie, et c’est là que l’équipe américano-britannique a innové.

L’hémophilie se caractérise par une déficience dans la coagulation du sang due à l’absence d’une protéine sanguine, qu’on appelle «facteur de coagulation». Elle provoque de dangereuses hémorragies qui peuvent affecter en particulier les articulations et les muscles. Il n’existe pas de cure, mais aujourd’hui les malades ont recours à des injections régulières de la protéine qui leur manque pour prévenir les saignements. On connaît plusieurs formes d’hémophilie, les plus répandues étant l’hémophilie A, qui se caractérise par une mutation du gène du facteur de coagulation VIII, et l’hémophilie B qui correspond à une mutation du gène du facteur IX. (C’est cette forme qui a touché une partie des familles royales d’Europe au XIXe siècle, dont les enfants de la reine Victoria.)

Toute stratégie de traitement vise donc à rétablir le niveau normal de facteur anticoagulant dans l’organisme. Dans le cas présent, les volontaires ont reçu une seule injection d’un adénovirus (AAV8, pour adeno-associated virus 8) préalablement modifié pour transporter une version efficace du gène qui permet de fabriquer la protéine manquante, le fameux facteur IX. L’adénovirus a ensuite atteint les cellules du foie, et donc livré à bon port le gène correcteur.
Mais comment, cette fois, a-t-on déjoué les défenses immunitaires? Par une ruse: les chercheurs savaient que ce virus n’induit pas de maladie chez l’homme la première fois, tant qu’il n’est pas reconnu par le système immunitaire. Ils l’ont donc introduit à forte dose, en une seule et unique injection. Ils ont fait varier les doses pour chaque patient, ce qui a permis d’établir que le traitement est plus efficace avec les plus fortes doses. Quelques patients sont ainsi suivis depuis 9 à 20 mois, ce qui est suffisant pour se prononcer sur les résultats.

Selon la docteure Katherine Ponder, de l’université Washington, aux États-Unis, une experte réputée dans le domaine, il s’agit d’une étude majeure. «C’est la première qui démontre l’expression à long terme de la protéine sanguine désirée, à des niveaux significatifs du point de vue thérapeutique.» Si les résultats se confirment, soulignent les chercheurs, un traitement semblable pourrait être mis au point pour les patients atteints d’hémophilie A, une forme beaucoup plus commune.

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