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10 découvertes 2010

L'ADN de la migraine

[2] _Médecine Université de Montréal
Par Dominique Forget - 07/01/2011
-Après bien des maux de tête, une équipe de neurologues montréalais a découvert une mutation génétique impliquée dans une des formes les plus courantes de la migraine.

Ce n’est pas un hasard si le docteur Guy Rouleau a choisi de se spécialiser en neurologie. Alors qu’il était étudiant en médecine, il souffrait de terribles migraines. Les nuits blanches passées dans les livres ou à faire des rondes à l’hôpital, les repas sautés faute de temps et les quelques soirées arrosées ne manquaient jamais de lui donner des maux de tête. «Tous les deux jours, je faisais une crise terrible», se souvient-il.

Aujourd’hui, le neurologue traite ses patients migraineux au Centre hospitalier de l’Université de Montréal (CHUM) et à l’hôpital de Buckingham, en Outaouais, avec une empathie toute particulière. En 2010, avec l’aide du généticien Ron Lafrenière, il a réussi à identifier une mutation génétique impliquée dans une forme courante de la migraine. «Il existe différents types de migraines», explique le neurologue, qui dirige le Centre d’excellence en neuromique de l’Université de Montréal (CENUM). La neuromique qui allie neurones et génomique, désigne une approche d’étude globale du cerveau et du système nerveux. «Jusqu’à présent, trois mutations avaient été identifiées, mais elles sont liées à des formes extrêmement rares de céphalées, celles qui s’accompagnent de paralysies.»

Le nouveau gène identifié par Guy Rouleau et Ron Lafrenière joue un rôle clé dans la migraine «avec aura», qui touche environ 25% des migraineux. Les personnes qui en souffrent perçoivent des éclairs lumineux, voient des taches noires ou peuvent perdre temporairement la vue. Au bout de 15 à 30 minutes, ces symptômes disparaissent et le mal de tête s’installe.

Ces dernières années, l’équipe du CENUM avait identifié une dizaine de gènes impliqués dans différentes maladies neurologiques, dont l’épilepsie, l’ataxie et la sclérose latérale amyotrophique, mais elle n’avait encore jamais scruté le génome de patients migraineux. «Nous nous sommes associés au docteur Zameel Cader, de l’université d’Oxford, au Royaume-Uni, qui avait déjà dans le congélateur de son laboratoire des échantillons d’ADN prélevés sur des migraineux», raconte Ron Lafrenière, directeur adjoint du CENUM.

Le docteur Cader avait scrupuleusement analysé le code génétique de ces personnes, le comparant à celui d’individus qui n’étaient pas sujets aux migraines, dans l’espoir d’identifier les gènes coupables. Sans succès. Quand on sait que le génome humain est composé de 20 000 gènes, aussi bien chercher une aiguille dans une botte de foin. Le revers subi par les Britanniques n’a pas découragé les chercheurs montréalais. «Pour arriver à nos fins, nous avons établi une stratégie unique basée sur la connaissance des canaux ioniques», explique Ron Lafrenière.

Formés de protéines, les canaux ioniques se trouvent à la surface de toutes les cellules du corps humain. En s’ouvrant ou en se refermant, ils contrôlent le flux d’ions (chlorure, sodium, potassium, etc.) qui traversent la membrane. Ils permettent ainsi aux cellules de communiquer entre elles. «Dans le système nerveux, c’est grâce aux canaux ioniques que les neurones de la moelle épinière peuvent relayer des messages jusqu’au cerveau», poursuit le chercheur.

L’équipe montréalaise soupçonnait que les maladies neurologiques épisodiques comme l’épilepsie pouvaient être causées par des mutations génétiques qui altèrent le bon fonctionnement des canaux ioniques à la surface des neurones.

En épluchant la littérature scientifique, les chercheurs ont identifié les canaux ioniques présents dans le cerveau, ainsi que les gènes responsables de leur synthèse. En analysant 150 gènes particulièrement intéressants dans 110 échantillons d’ADN prélevés par l’équipe d’Oxford et d’autres collaborateurs du Portugal et de Montréal, ils ont découvert, chez l’une des patientes migraineuses, une mutation sur le gène baptisé KCNK18 qui empêchait la synthèse normale de la protéine TRESK. «La mutation était telle que seulement 20% de la protéine pouvait être synthétisée, résume le docteur Rouleau. Imaginez une voiture dont il reste seulement 20% des pièces. Vous n’iriez pas très loin!»

La protéine TRESK, ont démontré les chercheurs grâce à des expériences chez la souris, se retrouve à la surface des neurones qui forment les ganglions trigéminaux, des centres névralgiques à la base du cerveau. Elle contrôle le flux de potassium qui entre et sort des neurones en question. Lorsqu’elle ne fonctionne pas correctement, les ganglions deviennent hypersensibles à des stimuli comme le bruit, certaines odeurs ou à l’alcool. «Une fois excités, les ganglions trigéminaux activent les nerfs trijumeaux, auxquels ils sont reliés, explique le docteur Rouleau. Il s’ensuit de vives douleurs au visage.»

La femme porteuse du gène défectueux souffrait de fortes migraines avec aura. «D’autres prélèvements sanguins ont dévoilé que, parmi les membres de sa famille, huit individus avaient la même mutation et souffraient tous des mêmes migraines, raconte Ron Lafrenière, par ailleurs passionné de généalogie. Huit autres n’avaient pas la mutation, et n’avaient pas de maux de tête.»

La mutation n’est pas présente chez tous les patients qui souffrent de migraines avec aura, loin de là. «Mais la découverte nous aide à mieux comprendre la cascade d’événements biochimiques qui mènent à la migraine, estime le neurologue. On sait maintenant que la protéine TRESK agit comme tampon. Lorsqu’elle fonctionne bien, elle modère l’apparition de sensations douloureuses.»

L’équipe croit qu’en renforçant l’expression du gène KCNK18, on pourrait accroître l’action de la protéine TRESK et diminuer l’intensité des migraines. Pour les patients qui souffrent de céphalées à répétition, on pourrait envisager un médicament prophylactique.

Les chercheurs – dont les travaux ont bénéficié de l’appui de Génome Québec et Génome Canada – ont publié leurs résultats dans la revue Nature Medicine. La nouvelle a fait le tour du monde, mais le nom des chercheurs québécois est resté dans l’ombre. «Même le quotidien montréalais The Gazette parlait d’une découverte faite au Royaume-Uniù, en collaboration avec des chercheurs canadiens, s’étonne le docteur Rouleau. Pourtant, le travail s’est fait ici même à Montréal avec une toute petite contribution des Britanniques. Il faut croire que la réputation d’Oxford est tellement brillante que les journalistes tiennent pour acquis que les grandes découvertes se font là-bas plutôt qu’ici.» Ou que le service des communications de la célèbre université est particulièrement efficace…

 

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