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Reportages

Alzheimer, Parkinson: une mécanique impitoyable

Par Marine Corniou - 23/10/2014
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Lorsque sa patiente meurt en avril 1906, le docteur Aloïs Alzheimer insiste pour pratiquer une autopsie. C’est qu’il n’a jamais rencontré, jusque-là, de cas semblable. Il a vu Auguste Deter, une femme de 55 ans qu’il soignait depuis quelques années, perdre une à une toutes ses capacités cognitives. Agressivité, pertes de mémoire, troubles du langage, confusion, démence, etc., les symptômes ont évolué rapidement. Pas étonnant, remarque-t-il, le volume du cerveau de la défunte est réduit presque de moitié.

Au microscope, le médecin allemand distingue de nombreux dépôts, sortes d’amas compacts, situés à l’extérieur et au sein des neurones restants. Ce sont les fameuses plaques amyloïdes et dégénérescences neurofibrillaires caractéristiques de la maladie qui prendra le nom de son découvreur.

La composition de ces lésions ne sera analysée que quelques décennies plus tard. Il s’agit d’agrégats de protéines présentes naturellement dans le cerveau: des peptides bêta-amyloïdes (A-bêta), entre les neu­ro­nes, et des protéines tau à l’intérieur.

Des amas qui prolifèrent...

D’où viennent ces amas et pourquoi sont-ils si nombreux? Comment peuvent-ils envahir à ce point le cerveau? La réponse à cette question commence tout juste à se dessiner, et elle fait froid dans le dos. Ces agrégats de protéines se comportent un peu comme des virus ou des bactéries! Comme eux, ils ont la capacité de proliférer et de se disséminer. Une fois les premiers agrégats formés dans le cerveau, rien ne peut les arrêter.

Les indices du comportement «infectieux» des protéines d’alzheimer sont apparus dans les années 1990, quand des chercheurs britanniques ont constaté la présence de plaques de peptides A-bêta dans le cerveau de primates à qui ils avaient injecté des extraits de tissu cérébral d’un patient décédé de la maladie. Pas de quoi prouver, toutefois, que le peptide A-bêta s’auto-propageait. Mais depuis, les preuves en ce sens s’accumulent. Plusieurs expériences ont ainsi démontré qu’il suffit d’injecter des protéines «malades» à des souris pour leur transmettre la maladie d’Alzheimer. «C’est clair. Il s’agit d’une maladie transmissible expérimentalement, affirme Xavier Roucou, spécialiste des protéines à l’Université de Sherbrooke. Ce qui ne signifie pas qu’elle est conta­gieuse d’une personne à l’autre, mais le constat soulève des questions. Ça a été un choc pour le monde scientifique.»

Un choc d’autant plus grand que la maladie d’Alzheimer n’est pas une exception. Au total, plus de 20 maladies neurodégénératives, dont la maladie de Parkinson, la maladie de Huntington et la sclérose latérale amyotrophique (SLA), intimement liées au vieillissement, se caractérisent par l’accumulation de protéines toxiques capables de se disséminer par elles-mêmes dans le cerveau. La maladie de Parkinson, notamment, qui entraîne des troubles du mouvement et représente la maladie neurodégénérative la plus fréquente après l’alzheimer, est liée à la propagation d’une forme anormale de l’alpha-synucléine, une protéine nocive dont on sait qu’elle peut envahir les neurones sains dans le cerveau de malades.

«Ces protéines agrégées peuvent se transmettre d’un neurone à l’autre et s’amplifier: ce sont les deux conditions qui définissent l’infection», explique Ronald Melki, directeur du Laboratoire d’enzymologie et biochimie structurales (LEBS-CNRS) en région parisienne, en France.

...à la manière du prion

Des protéines incontrôlables, mortelles, qui contamineraient les neurones de proche en proche. Voilà qui rappelle le mode d’action du prion, responsable des épidémies de vache folle (encéphalopathie spongiforme bovine) et de son équivalent humain, la maladie de Creutzfeldt-Jakob. Une similitude pour le moins inquiétante, le prion étant, lui aussi, une version anormale d’une protéine cérébrale.

«Jusqu’aux années 2010, on croyait que le prion était unique, indique Ronald Melki. En fait, les protéines infectieuses sont la norme en matière de maladie neurodégénérative.»

Mais comment des protéines, molécules essentielles à la vie, peuvent-elles devenir à ce point diaboliques? À première vue, elles n’ont rien de bien agressif. Les protéines se présentent sous forme de longues chaînes, sortes de colliers dont les perles sont des acides aminés (il en existe 20). La séquence des acides aminés est codée, ou dictée, par l’ADN. Ainsi, chaque gène donne les instructions pour bâtir une protéine spécifique, au rôle bien défini.

«Nous sommes constitués de protéines. Tous nos gestes, tous nos sens et tout le fonctionnement de nos cellules résultent de l’action de dizaines de milliers de protéines», résumait, lors du dernier congrès de l’American Association for the Advancement of Science (AAAS), en février 2014, Susan Lindquist, spécialiste mondiale des protéines et biologiste au Whitehead Institute for Biomedical Research à Cambridge, dans le Massachusetts. «Mais pour être fonctionnelle, une protéine doit d’abord se replier sur elle-même, et le faire selon un plan bien précis qui lui est propre, poursuit-elle. Un peu comme une feuille de métal doit être pliée pour fabriquer une trompette. Si elle n’adopte pas la forme qu’il faut, cela peut être un désastre. Le mauvais repliement des protéines est la principale cause des maladies humaines, y compris des cancers.»

Le repliement délicat des protéines

Il faut dire que, pour une protéine fraîchement fabriquée, se replier comme il se doit relève du tour de force. La complexité de ces «origamis» est l’une des plus grandes énigmes de la biologie! Selon leur rôle, les protéines seront sphériques, allongées ou élastiques, certaines formeront des boucles, des hélices, d’autres des feuillets rigides, d’autres encore s’assembleront avec des partenaires pour fabriquer une super-protéine… Les acides aminés (les «perles» du collier, dont le nombre varie de quelques-uns à plus de 1 000!), en formant spontanément des liaisons chimiques entre eux, contribueront à leur donner la bonne conformation. Mais pour acquérir leur structure tridimensionnelle, les protéines seront aussi aidées par des molécules dites «chaperonnes» – qui sont elles-mêmes des protéines. Autant dire que le processus est complexe… et fragile.

«L’environnement de la cellule est surchargé. Les protéines ne sont pas statiques, elles rebondissent continuellement les unes contre les autres, sont bombardées par leurs voisines. Dans ce contexte, ce n’est pas surprenant que certaines ne parvien­nent pas à se plier de la bonne manière», précise Susan Lindquist.

De plus, avant d’arriver à sa forme stable finale, en 3D, la protéine doit passer par de nombreux stades intermédiaires. «Les protéines ne sont pas des cubes de béton. Ce sont des molécules flexibles, qui “respirent”, et qui peuvent aller d’une conformation à l’autre en quelques milliardièmes de seconde, ajoute Ronald Melki. C’est cette flexibilité qui leur permet d’accomplir certaines réactions chimiques, de transporter de l’oxygène ou de s’assembler entre elles, par exemple.»

Il arrive, hélas, que certaines protéines dérapent. Par exemple, les protéines tau et A-bêta ne sont pas nocives en elles-mêmes; mais chez les personnes atteintes d’alzheimer, elles adoptent une forme anormale qui les pousse à s’agglutiner et à constituer des fibres insolubles qui détruisent les neurones.

Le plus souvent, ces canards boiteux, difformes, sont éliminés par la cellule. «Avec le vieillissement, cependant, les repliements anormaux, qui sont aléatoires, sont plus nombreux. Les protéines chaperonnes sont aussi produites en moins grande quantité avec l’âge», précise le chercheur. Résultat, l’incidence des maladies neurodégénératives augmente de façon spectaculaire avec le vieillissement. À 70 ans, moins de 1 personne sur 40 est atteinte, alors que près du tiers des personnes de 90 ans sont touchées.

Mais si la prévalence est à ce point exponentielle, c’est aussi à cause de la tendance de certaines de ces protéines mal repliées à se répandre progressivement dans le cerveau.

Un mécanisme pervers

«Dans le cas des maladies neurodégénératives, les protéines anormales ne se contentent pas d’être dysfonctionnelles, elles forcent celles qui sont normales à adopter la même conformation qu’elles. On ne connaît pas encore les mécanismes, mais on sait qu’il y a une interaction physique entre la protéine anormale et les autres», précise Xavier Roucou.

Exactement comme le fait le prion, les protéines en cause dans l’alzheimer ou la maladie de Parkinson «pervertissent» en quelque sorte leurs homologues normales. Une fois le processus enclenché, il s’amplifie; un véritable effet domino!
«On pense que, lorsqu’une protéine adopte une conformation de fibre comme dans les agrégats, elle crée un site d’ancrage qui lui permet de recruter une voisine qui se trouve, à un infime instant t, dans la même conformation», avance de son côté Ronald Melki.

Un peu comme une tour de Lego, sur laquelle viendrait s’emboîter constamment de nouveaux blocs. «Une fois constituée, cette conformation est verrouillée et irréversible», ajoute-t-il. Et comme les amas peuvent passer d’une cellule à l’autre, leur processus de «recrutement» est redoutable. La maladie commence dans une zone précise du cerveau et s’étend progressivement d’une région à l’autre.
«Si ce constat a d’abord dérouté les scientifiques, on y voit aujourd’hui un aspect positif. Comme le mécanisme infectieux est commun à toutes ces maladies, la stratégie thérapeutique peut elle aussi être commune, indique Xavier Roucou. En empêchant la transmission de cellule en cellule des formes mal repliées, on pourrait ralentir l’évolution des maladies.»

Plusieurs tactiques sont envisagées, notamment l’utilisation d’anticorps qui reconnaîtraient spécifiquement les protéines anormales et les empêcheraient de gagner du terrain. Les essais cliniques menés jusqu’ici ont toutefois été décevants. Quant à l’équipe de Ronald Melki, elle travaille à stimuler la production des protéines chaperonnes, histoire qu’elles soient plus nombreuses à superviser le repliement des autres protéines.

«Même si l’on parvient à freiner la propagation des plaques, il reste un sérieux problème, avertit cependant le biologiste. C’est que, au moment où les symptômes débutent, il est déjà trop tard. Ce qu’il faut donc, c’est trouver un moyen de diagnostiquer ces maladies de 15 à 20 ans avant l’apparition des symptômes, notamment grâce à des tests génétiques. Cela prendra du temps, mais on y parviendra. N’oublions pas que, il y a un siècle, on pouvait mourir d’une simple infection.» Déjà, en juillet dernier, des chercheurs du King’s College London, au Royaume-Uni, ont annoncé avoir mis au point un test sanguin reposant sur 10 protéines qui indiquent, avec une précision de 87%, la probabilité pour quelqu’un qui souffre de problèmes de mémoire d’être atteint dans l’année de la maladie d’Alzheimer. De quoi tester plus précocement les médicaments.
 
De l’animal à l’humain

La crise de la vache folle l’a prouvé: le prion est un agent pathogène hautement transmissible. Le Royaume-Uni a été le siège d’une véritable épizootie, avec plus de 180 000 animaux malades entre 1986 et 2000. La cause? Les farines alimentaires, données au bétail, produites à partir de carcasses de moutons atteints de la tremblante, une autre encéphalopathie à prion. Quant aux cas humains liés à la consommation de bœuf malade, ils sont rares, mais bien réels. Les protéines infectieuses en cause dans les maladies neurodégénératives, comme l’alzheimer, pourraient-elles aussi être contagieuses? «Pour l’instant, aucune expérience n’a démontré que la transmission entre individus est possible, précise Ronald Melki, directeur du Laboratoire d’enzymologie et biochimie structurales (LEBS-CNRS) français. Mais on ne peut pas éliminer cette possibilité. Le temps d’incubation des maladies à prion est très long, et on n’a pas assez de recul pour être formel.» Des études en cours tentent de confirmer que les maladies d’Alzheimer et de Parkinson ne peuvent pas être transmises par don de sang ou greffe d’organe, notamment. Dans le cas de la maladie de Creutzfeldt-Jakob, on sait qu’une greffe de cornée suffit à transmettre le prion. Quant à la maladie de Parkinson, elle peut être transmise lorsqu’on greffe des neurones malades dans un cerveau sain de souris, comme l’a démontré récemment l’équipe de Ronald Melki.



Photo: iStock

 

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