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Reportages

Casse-tête pour neuropsy: les multiples causes de l'autisme

Par Marine Corniou - 31/03/2015
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Depuis des années, Henry Markram poursuit un projet fou: modéliser le cerveau humain neurone par neurone, en reproduisant fidèlement les caractéristiques physiologiques, biologiques et fonc­­tionnelles de chaque cellule. Son Human Brain Project, financé par l’Union européenne, mobilise 256 laboratoires de 24 pays. S’il voit le jour, ce simulateur de cerveau constituera un outil formidable au service de la communauté scientifique. Mais il permettra peut-être aussi à Henry Markram, ce virtuose des neurosciences, professeur à l’École polytechnique fédérale de Lausanne, en Suisse, de répondre à la question qui motive toutes ses recherches: que se passe-t-il dans le cerveau de son fils autiste? Question qui taraude d’ailleurs tous les parents qui se trouvent dans sa situation.

Depuis la description des premiers cas, il y a 70 ans, et en dépit de milliers de publications scientifiques sur le sujet, les causes des troubles autistiques restent mystérieuses. Une certitude, tout de même: l’autisme est fortement lié à la génétique. Ainsi, les risques que les frères et sœurs d’un enfant atteint d’autisme le soient aussi sont environ 10 fois plus élevés que dans le reste de la population. Et chez les vrais jumeaux, quand l’un des deux est touché, la probabilité que l’autre le soit peut atteindre entre 80 % et 90 %.

Mais rien n’est simple pour autant. Les chercheurs estiment qu’entre 400 et 800 facteurs génétiques – dont une centaine seulement ont été identifiés à ce jour – seraient impliqués dans la maladie. Et ces gènes ne font pas tout! L’environnement, en particulier celui qui influence le fœtus au cours de son développement, peut aussi moduler le risque de trouble du spectre autistique (TSA). En fait, sa part de responsabilité atteindrait même 50 %, à égalité avec les facteurs génétiques, si l’on en croit une étude suédoise publiée l’an dernier, menée auprès de 2 millions d’enfants, nés entre 1982 et 2006, dont près de 15 000 étaient autistes.

Les coupables? Ils sont nombreux. La prise de médicaments pendant la grossesse (notamment l’acide valproïque, contre l’épilepsie), l’âge avancé du père, le fait que la mère souffre d’une maladie auto-immune ou la prématurité, entre autres facteurs, sont associés à un risque accru de trouble neuro-développemental. Les contaminants environnementaux, comme les métaux lourds ou les pesticides, sont aussi montrés du doigt.

En juin 2014, une étude californienne menée auprès de 486 en­fants a ainsi prouvé qu’une femme enceinte qui vit aux alentours d’une ferme utilisant certains pesticides court un risque 66% plus élevé de voir son enfant développer une forme d’autisme.
«Cette étude est convaincante et soulève de graves questions», estime Maryse Bouchard, professeure et chercheuse en santé environnementale à l’Université de Montréal et spécialiste des effets des métaux et des pesticides sur le système nerveux. «C’est un fait, plusieurs contaminants environnementaux ont le potentiel de perturber le développement du système nerveux du fœtus, et cela peut entraîner des symptômes de TSA, ajoute-t-elle. Des études récentes démontrent aussi que la pollution de l’air pourrait avoir des effets similaires, car les particules très fines, qui contiennent entre autres des métaux lourds, passent dans le sang de cordon.» Selon une étude menée à l’université Harvard, aux États-Unis, l’exposition à l’air pollué au troisième trimestre de grossesse irait jusqu’à doubler les risques de TSA chez l’enfant à naître.

Notre environnement moderne, bourré de toxines, pourrait-il expliquer l’«épidémie» d’autisme? Il n’y a aucune certitude, mais il est permis de le croire. «La seule chose qui est claire, c’est qu’on maîtrise encore mal ce sujet, résume Maryse Bouchard. D’abord, il y a débat sur la part de la génétique et celle de l’environnement dans l’autisme. Et les experts ne s’entendent pas plus quand il s’agit de déterminer si l’explosion récente de cas est réelle ou si elle découle simplement d’un meilleur diagnostic. Or, la prévalence, c’est la base sur laquelle on s’appuie pour étudier une maladie.»

À ce propos, les chiffres officiels sont tous en augmentation. Aux États-Unis, les Centres pour le contrôle et la prévention des maladies (CDC) estiment la prévalence actuelle des TSA à 1 en­fant sur 68 – comparativement à 1 sur 250 en 2001, et à 1 sur 110 en 2009. Au Québec, depuis 2000, la prévalence double tous les quatre ans et rejoint celle des États-Unis.

Certes, les TSA sont de mieux en mieux connus des parents et des médecins. Ils sont donc de mieux en mieux diagnostiqués. En outre, plusieurs ajustements de classification ont été introduits récemment, avec pour conséquence d’élargir les critères et d’inclure de plus en plus de personnes dans le spectre de l’autisme.

«Sauf que les outils diagnostiques sont restés à peu près les mêmes depuis 15 ans. On devrait donc commencer à voir un plateau, et ce n’est pas le cas. L’augmentation de la prévalence est réelle, mais elle ne s’explique pas encore bien», précise de son côté Nathalie Poirier, chercheuse au département de psychologie de l’UQAM.
Hélas, comprendre l’influence des facteurs environnementaux sur l’autisme exige un travail de bénédictin. Il faut suivre d’immenses cohortes d’enfants sur des années, en commençant avant la naissance et en tenant compte de centaines de facteurs. Si bien que, dernièrement, ce sont plutôt les études génétiques qui ont monopolisé les budgets de recherche.

«Les gènes interagissent toujours avec l’environnement. Séparer les deux n’a pas vraiment de sens, affirme toutefois Carl Ernst, chercheur à l’Institut Douglas et professeur au département de psychiatrie de l’Université McGill. Les effets des pesticides ou des toxines environnementales peuvent être radicalement différents d’une personne à l’autre, en fonction du bagage génétique de chacune.»

Le chercheur en est persuadé, c’est en décortiquant leur profil génétique qu’on comprendra enfin ce qui cloche dans le développement du cerveau des autistes. Et qu’on pourra, peut-être, affiner les diagnostics et mieux aider les familles, en les orientant vers le traitement le plus adapté.

La tâche n’est pas aisée. À mesure que les techniques de séquençage du génome s’améliorent et se répandent, l’incroyable complexité génétique de l’autisme se dessine. Contrairement à certaines maladies purement génétiques, comme la fibrose kystique, l’autisme n’est lié à un seul gène défectueux que dans moins de 2 % des cas! Dans les autres, le trouble n’apparaît qu’en présence d’une combinaison de petites variations génétiques qui, prises indépendamment, ne causeraient pas de symptômes. Mais additionnées les unes aux autres, elles font basculer le cerveau vers l’autisme.

C’est ce qu’a confirmé l’an dernier un consortium de chercheurs de plus de 50 instituts et universités du monde, après avoir passé au crible les génomes de milliers d’enfants autistes. Ils ont identifié plus de 100 gènes qui, légèrement modifiés, augmentent le risque de trouble autistique. Chacun pèse plus ou moins lourd dans la balance; et certaines associations malchanceuses de mutations peuvent s’avérer redoutables.

Publiés dans Nature en juillet 2014, les résultats démontrent que la plupart de ces mutations ne sont pas transmises par les parents; elles surviennent spontanément au moment de la fécondation.

Elles touchent des gènes impliqués dans la formation et le fonctionnement des synapses (les points de communication entre les neurones), mais aussi des gènes qui régulent l’expression d’une foule d’autres gènes. Un vrai casse-tête!
Histoire de compliquer encore les choses, nombre de ces variations génétiques sont aussi associées à d’autres pathologies comme la schizophrénie, le déficit d’attention, le déficit intellectuel, l’épilepsie, etc. Il est désormais évident qu’il existe des milliers de sous-types génétiques qui expliqueraient l’immense variabilité clinique des troubles autistiques observés.

Les quelques mutations connues à ce jour ne sont probablement que la partie émergée de l’iceberg. «Les généticiens se sont concentrés pour l’instant sur le séquençage des exons, ces régions du génome qui contiennent l’information nécessaire à la fabrication des protéines, explique Carl Ernst. Mais les exons ne représentent que 1 % de tout le matériel génétique!» En fouillant dans le reste du génome – le génome «silencieux» –, les chercheurs continueront à dénicher d’autres variations associées à l’autisme.

C’est d’ailleurs ce que vient de confirmer Stephen Scherer, généticien réputé mondialement pour ses travaux sur l’autisme, au Hospital for Sick Children et à l’université de Toronto. Avec son équipe de chercheurs, il a séquencé le génome entier – pas seulement les exons – de 85 familles ayant chacune 2 enfants autistes; c’est la plus grosse étude de ce type à ce jour. La conclusion, publiée fin janvier dans Nature Medicine, est déconcertante: dans la majorité des cas (70 %), les frères et sœurs autistes n’ont pas les mêmes altérations génétiques.

«C’est dire que, génétiquement et cliniquement, chaque enfant autiste est unique. À l’image d’un flocon de neige», résume Stephen Scherer.

Mais alors, comment s’y retrouver? Comment dégager une vision d’ensemble? «L’idée, c’est de trouver des points de convergence. Par exemple, toutes ces mutations pourraient avoir des effets similaires sur la cellule et affecter des mécanismes communs», suggère Carl Ernst qui a publié une étude sur la question en octobre dernier, dans l’American Journal of Human Genetics.

En laboratoire, Carl Ernst a travaillé sur des cellules souches, dont certains gènes mutés étaient connus pour causer des troubles neuro-développementaux de type autistique. «On a fait de grandes études moléculaires pour regarder tout ce qui se passait dans ces cellules, poursuit le généticien. On a pu observer des similitudes, même si les mutations initiales étaient différentes. Ce qu’on a vu, c’est que les cellules souches mutées basculaient un peu trop vite vers la différenciation. Elles ont encore un aspect de cellules souches, mais quand on regarde les molécules qu’elles expriment, on voit des signatures associées normalement aux neurones différenciés.» En d’autres termes, les neurones semblent devenir matures trop rapidement. Comme s’ils sautaient des étapes, empêchant le «câblage» cérébral de se faire normalement.

«C’est vrai que certains gènes jouent un rôle critique au moment du développement. Défectueux, ils peuvent entraîner un trouble autistique. Mais que font-ils, par la suite? S’ils sont encore exprimés, quel est leur rôle? On a tendance à dire que l’autisme est un trouble développemental, et qu’il n’y a donc plus grand-chose à faire après la naissance. Or, le cerveau est dynamique, même chez les adultes. Je suis sûr qu’on pourra un jour agir sur ces gènes et atténuer les symptômes; c’est ma profonde conviction», affirme le chercheur qui espère pouvoir apporter des solutions concrètes aux familles.

Chose certaine, il n’y aura jamais un seul remède miracle pour traiter l’autisme. Mais on apprendra peut-être à mieux distinguer les mille visages de cette maladie, que ce soit grâce à des études génétiques de grande ampleur, au suivi d’immenses cohortes d’enfants, à l’imagerie de milliers de cerveaux ou même – qui sait? – au projet futuriste de modélisation cérébrale de Henry Markram.
 
Autisme et vaccins: trop de bruit pour rien
Les mythes ont la vie dure, surtout en matière de vaccination. Il suffit de taper «cause de l’autisme» dans un moteur de recherche pour trouver des pages et des pages d’articles et de forums faisant le lien entre vaccins et autisme.
Tout est parti d’une étude publiée en 1998 dans la revue médicale The Lancet, par le médecin britannique Andrew Wakefield. Ses travaux, menés sur 12 enfants, concluaient que ces derniers étaient devenus autistes peu de temps après l’administration du vaccin contre la rougeole, la rubéole et les oreillons (RRO). Son hypothèse? Le virus atténué de la rougeole, utilisé lors de la vaccination, attaquerait les intestins de l’enfant, causant une inflammation et des problèmes de développement neurologique. Prise très au sérieux par la communauté scientifique, l’étude a ensuite été démentie. D’abord, personne n’a pu reproduire les résultats expérimentaux. Puis, le suivi de centaines de milliers d’enfants n’a jamais permis de démontrer de liens entre la vaccination et l’autisme. Finalement, il a été révélé, en 2011, que l’étude était non seulement erronée, mais également frauduleuse. Selon une enquête publiée par le British Medical Journal, Wakefield avait falsifié ses données, avec l’idée de commercialiser ensuite son propre vaccin. Ainsi, sur les neuf enfants considérés comme autistes régressifs dans l’étude, un seul l’était réellement, et cinq d’entre eux souffraient déjà de troubles du développement avant la vaccination. La supercherie n’a pourtant pas fini de causer du tort. Les mouvements antivaccinalistes continuent de sévir, et la rougeole s’offre un retour fracassant en Amérique du Nord.
 
Un excès de connexions?
Comment fonctionne le cerveau des autistes? C’est la question à laquelle de nombreux chercheurs ont espéré répondre en scrutant par imagerie la matière grise de leurs patients. Si aucune particularité ne saute aux yeux, certaines études ont pu mettre en évidence la présence de zones «hyper connectées», notamment dans les aires cérébrales associées à la vision ou dans celles qui permettent de trier les informations provenant du corps et de l’environnement.
Ainsi, selon une étude parue en août dernier et réalisée à l’université de Columbia, aux États-Unis, le cerveau des enfants autistes comporterait beaucoup plus de synapses que celui des neurotypiques. L’élagage du surplus de synapses, qui s’effectue au cours du développement normal, serait altéré et le cerveau se retrouverait saturé de liaisons nerveuses.
De son côté, Eric Courchesne, directeur de l’Autism Center of Excellence à l’université de Californie à San Diego, a découvert en mars 2014 que l’architecture cérébrale était désorganisée dans les cas d’autisme. En fait, son équipe a repéré des patches de neurones de forme irrégulière, situés dans les cortex frontal et temporal – des aires importantes pour les interactions sociales et le langage.
Ce problème de migration des neurones surviendrait aux deuxième et troisième trimestres de la grossesse.
Bien que prometteuses, ces études ont un défaut majeur: elles n’ont été menées que sur très peu de patients (22 cerveaux dans le cas de celle d’Eric Courchesne) et ne reflètent peut-être pas la diversité des anomalies..
 
La flore intestinale au banc des accusés
Quel est le rapport entre l’intestin et le cerveau? A priori, aucun. Pourtant, de plus en plus d’études suggèrent que les bactéries intestinales pourraient influencer le développement du système nerveux. C’est notamment l’hypothèse que défend Derrick MacFabe, chercheur à l’université de Western Ontario. Selon lui, lorsque la flore intestinale est déséquilibrée (par exemple, par la prise d’un antibiotique), certains produits bactériens comme l’acide propionique pourraient être produits en trop grande quantité et, chose étonnante, favoriser l’autisme. Plusieurs études démontrent d’ailleurs que la grande majorité des autistes souffrent de troubles gastro-intestinaux, notamment de troubles inflammatoires de l’intestin et d’anomalies de la flore bactérienne.
Ce n’est pas tout: restaurer une flore intestinale normale permettrait d’atténuer certains symptômes de l’autisme. En décembre 2013, l’équipe d’Elaine Hsiao, à l’Institut de technologie de Californie, a démontré qu’il est possible d’atténuer les troubles comportementaux de souris autistes en leur administrant une «bonne» bactérie, Bacteroides fragilis. Reste à savoir si les anomalies du microbiome observées chez les autistes sont une conséquence ou une cause de leur condition.

 

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