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Reportages

Du sang pour tous, tout le temps

Par Marine Corniou - 13/04/2012

Partout dans le monde, des scientifiques cherchent le moyen de pouvoir offrir aux malades du sang universellement compatible, exempt de toute contamination virale ou bactérienne. Des recherches récentes, au Québec et ailleurs, redonnent l’espoir d’y parvenir enfin.

Sous les bannières des Canadiens, les cinq lits pliants installés au centre du Forum de Montréal par Héma-Québec donnent à l’endroit les allures d’un campement de fortune. Pourtant, il suffira de moins d’une heure pour que les 25 organisateurs dépêchés sur place par Héma-Québec transforment cet ancien temple du hockey en un site de collecte de sang en opération.

Fauteuils de repos, paravents délimitant des espaces intimes pour les entretiens médicaux, boissons et collations, atelier d’emballage et d’expédition des poches de sang, tout y est. Il ne manque que les donneurs. «C’est souvent calme le matin, mais à l’heure du dîner, il y a plus de monde», se rassure Pierre Délisle, bénévole pour Héma-Québec. En fin de matinée, 27 hommes et femmes de tous âges et de toutes origines se seront présentés. C’est encourageant, mais on est encore loin de l’objectif de 100 dons que s’est fixé l’équipe, ce jour-là.

Jessica, 20 ans, les cheveux bleus et l’air faussement assuré, «donne» pour la première fois. Elle est accompagnée d’autres étudiants du collège Dawson, situé à deux pas de là. Il y a aussi les habitués qui affichent fièrement 15 ou 20 dons au compteur. On les reconnaît à l’aisance avec laquelle ils circulent sur le site, comme cet homme pressé qui a «casé» son don entre deux réunions de travail. Quant au bénévole Pierre Délisle, il donne son sang depuis 1968. «J’ai fait plus de 100 dons, et j’ai été appelé cette semaine pour donner mes plaquettes.» Ces cellules responsables de la coagulation du sang ont une durée de vie en dehors de l’organisme qui ne dépasse pas cinq jours. Héma-Québec doit donc souvent contacter les donneurs un à un pour pouvoir répondre rapidement aux besoins des hôpitaux.

Victimes d’accidents de la route, patients ayant perdu trop de sang lors d’une opération ou d’un accouchement, ou atteints de maladies chroniques, environ 80 000 Québécois ont, chaque année, recours aux trans­fusions de sang «frais» pour oxygéner leurs organes. Leur survie dépend entièrement de la générosité de leurs compatriotes, qui répondent présents aux collectes organisées aux quatre coins du Québec.

«Avec le vieillissement de la population et l’augmentation de la fréquence de certains cancers, la demande en sang croît de 3% chaque année, précise Laurent-Paul Ménard, directeur des communications chez Héma-Québec. Il nous faut 1 000 dons par jour dans la province, mais pas plus, car les produits ne se conservent pas longtemps.» Une logistique complexe, à laquelle doivent faire face tous les pays, plus de 90 millions de poches de sang étant transfusées chaque année dans le monde. Au Québec, on effectue une transfusion toutes les 80 secondes.

Cette méthode de collecte peut sembler fastidieuse, un brin anachronique à l’heure où la science accomplit de véritables prouesses. Pour l’instant, il n’existe pourtant aucun autre moyen d’obtenir des globules rouges, des plaquettes ou du plasma – la partie liquide du sang –, qu’en les prélevant chez un donneur.

Du sang artificiel?

Pour s’affranchir de ce système, les chercheurs essaient depuis les années 1950 de trouver des substituts artificiels au précieux liquide vital. Jusqu’à récemment, peu de tentatives avaient suscité de véritable espoir, mais une équipe française vient de publier les résultats d’une étude qui pourraient changer la donne et reléguer le don de sang aux oubliettes.

Luc Douay, chef du laboratoire d’hématologie à l’hôpital Armand-Trousseau, à Paris, et son équipe ont en effet réussi à «cultiver» des globules rouges en incubateur, comme on ferait pousser des plantes dans une pépinière.

«La “recette” consiste d’abord à prélever chez une personne des cellules souches de sang, capables de donner naissance à tous les types de cellules sanguines, explique Luc Douay. On les fait ensuite se multiplier en laboratoire. Enfin, on les expose à un cocktail d’hormones et de facteurs de croissance, dont l’érythropoïétine, qui les forcent à se différencier en globules rouges en quelques jours.»

Pour tester le bon fonctionnement de ces cellules, les chercheurs en ont injecté 10 milliards (l’équivalent de 2 ml de sang) à un volontaire. Les résultats, publiés en septembre dernier dans la revue Blood, ont été repris par les médias du monde entier. Les globules rouges, repérables grâce à un marquage au chrome radioactif, ont survécu et se sont comportés tout à fait normalement, transportant l’oxygène sans se démarquer de leurs semblables naturels. «Notre équipe sait produire des globules rouges en laboratoire depuis 2005 chez l’humain, mais c’est la première fois qu’on démontre leur potentiel clinique, c’est-à-dire leur utilité en transfusion», ajoute fièrement Luc Douay.

Pour cette grande première, les scientifiques ont pratiqué une «autotransfusion». Les cellules souches ont été prélevées chez une personne à qui on a ensuite réinjecté les globules rouges cultivés. On voulait ainsi éviter tout risque de rejet. Mais le but ultime des chercheurs est plus ambitieux. Ils espèrent un jour constituer une «banque» de cellules souches qui permettrait de produire des globules rouges de tous les groupes sanguins sur demande. Encore faut-il pouvoir s’approvisionner en cellules souches.



Au Centre de médecine régénérative de l’université d’Édimbourg, en Écosse, l’équipe de Marc Turner suit le même protocole que Luc Douay, mais avec des cellules souches issues d’embryons surnuméraires obtenus par procréation médicalement assistée.

La piste des cellules souches

«Cela fonctionne bien, mais il y a des enjeux éthiques à considérer», commente Luc Douay. Pour l’avenir, son équipe préfère donc se tourner vers le sang de cordon, prélevé chez les nouveau-nés, et qui regorge de cellules souches. «Avec un seul cordon ombilical, on pourrait théoriquement produire 100 poches de globules rouges», ajoute le chercheur, qui espère obtenir des résultats d’ici 2 ans. N’empêche,  l’approvisionnement en cordons repose toujours sur des dons volontaires, difficiles à organiser. D’où l’idée de plusieurs équipes d’explorer une troisième piste, celle des cellules souches pluripotentes induites (IPS, en anglais), qui proviennent de n’importe quelles cellules adultes différenciées – de peau, par exemple. En y insérant certains gènes à l’aide de virus inactivés, il est possible d’«effacer» leur identité et d’en faire des cellules indifférenciées, dotées des mêmes propriétés que les cellules souches embryonnaires.

On peut ensuite les transformer en n’importe quel type cellulaire, du neurone à la cellule de foie, de coeur ou de sang. «En 2010, nous avons réussi à obtenir des globules rouges à partir d’IPS. L’avantage principal est qu’il s’agit d’une source intarissable, et que le donneur peut être choisi en fonction de son groupe sanguin», précise Luc Douay. Le malade pourrait lui-même fournir les cellules initiales, histoire d’obtenir des globules parfaitement compatibles. (Mise à jour 2017: Deux équipes américaines ont produit en laboratoire des cellules souches sanguinescapables de fabriquer n’importe quel type de cellules du sang: globules rouges ou blancs et plaquettes).

Le problème des groupes sanguins

Un avantage de taille quand on sait qu’il existe 32 systèmes de groupes sanguins et environ 300 variants ! «Tout le monde connaît le système ABO et le Rhésus, positif ou négatif, mais ce ne sont pas les seuls marqueurs présents à la surface des globules rouges», explique le docteur Marc Germain, vice-président des affaires médicales chez Héma-Québec. Il y a aussi  le système Kell, le Duffy, le Kidd, etc. Ces marqueurs, ou antigènes, sont autant de petits «drapeaux» présents sur les globules rouges de chacun d’entre nous et qui définissent leur carte d’identité biologique.

Lorsqu’on transfuse un malade, son système immunitaire repère les «drapeaux» étrangers et produit des anticorps pour combattre ces intrus. Lors des transfusions
ultérieures, ces anticorps peuvent détruire massivement les globules rouges étrangers, rendant la procédure inefficace et potentiellement toxique, voire mortelle.
«Il est obligatoire que le donneur et le receveur appartiennent aux mêmes groupes ABO et Rhésus, car ce sont ceux qui déclenchent les réactions immunitaires les plus fortes. Dans la majorité des cas, les médecins ne se préoccupent que de ces deux groupes. Mais lorsqu’une personne reçoit de nombreuses transfusions, elle finit par posséder des anticorps contre de nombreux autres systèmes sanguins, par exemple le Kell, puis le Duffy. Ainsi, la liste des anticorps s’allonge et la compatibilité diminue», indique Marc Germain.

Stéphane Raymond en sait quelque chose. Cet homme de 35 ans est atteint depuis sa naissance d’anémie falciforme, une maladie génétique qui déforme et détruit
massivement les globules rouges.

Toute sa vie s’est organisée autour des transfusions, reçues au rythme de deux par mois à l’Hôpital Maisonneuve-Rosemont, à Montréal. Des rendez-vous vitaux, indispensables pour lutter contre l’anémie, la fatigue et l’essoufflement. «Mais, à force de recevoir du sang, mon organisme a accumulé trop de fer», explique-t-il. Depuis 2005, il doit donc subir des échanges transfusionnels une fois par mois. Il reçoit le sang d’un donneur, mais on lui enlève simultanément la quasi totalité de ses propres globules rouges, afin de ne pas faire augmenter le taux de fer (un constituant essentiel des globules rouges). Ce traitement lui permet pour l’instant de supporter sa maladie sans trop de fatigue, et d’éviter les terribles crises de douleur que peuvent causer les globules rouges déformés lorsqu’ils se bloquent dans les vaisseaux  sanguins.

«Mais j’ai développé des anticorps contre le sang des donneurs. À chaque échange
transfusionnel, je peux faire une réaction fatale si le sang n’est pas assez compatible
», ajoute-t-il.

Or, ces traitements exigent chaque fois la transfusion de six à huit poches de sang provenant de donneurs différents. Une personne ne peut donner que six fois par an, et le sang ne se conserve pas.

Manque de compatibilité

«Pour choisir du sang ressemblant le plus possible à celui du receveur, Héma-Québec doit faire des analyses poussées pour tester la compatibilité de quatre ou cinq marqueurs sanguins, en plus du groupe ABO et du Rhésus», explique le docteur Marc Germain. Pas facile. D’autant moins que l’anémie falciforme, qui est l’une des maladies génétiques les plus fréquentes au monde, touche presque uniquement les populations noires, et que la majorité des donneurs québécois sont blancs.

«Pour des raisons évidentes, il y a une meilleure compatibilité sanguine entre deux Noirs qu’entre un Blanc et un Noir», explique Wilson Sanon, le président de l’Association d’anémie falciforme du Québec (AAFQ). Lui-même d’origine haïtienne, il essaie de recruter des donneurs dans sa communauté pour éviter les situations de pénurie. L’an dernier, une jeune femme membre de son association, Vanessa, 25 ans, a failli se trouver dans ce que les médecins appellent une impasse transfusionnelle.

«Elle n’était compatible qu’avec un seul donneur dans l’ensemble du Québec, et elle a fini par développer des anticorps contre son sang. Nous avons lancé un appel pour trouver un nouveau donneur compatible au Canada et aux États-Unis. Sans succès. Finalement, c’est en France que nous avons déniché la perle rare», raconte Wilson
Sanon.

Pour ces malades, le sang «sur mesure» fabriqué en laboratoire offre de l’espoir.
«Les patients qui ont des groupes sanguins très rares et ceux qui reçoivent des transfusions régulières représentent 3% à 4% des personnes transfusées», rappelle Luc Douay.

Ces globules rouges cultivés pourraient  aussi constituer une source sécuritaire pour les pays dont le système de don n’est ni aussi bien organisé ni aussi fiable que le nôtre. Sauf que nous sommes encore loin de pouvoir compter sur les cellules souches
pour remplir tous les besoins. D’abord, tous les constituants du sang ne peuvent
pas être aussi facilement cultivés que les globules rouges. Les plaquettes, notamment, donnent du fil à retordre aux chercheurs. «Nous avons réussi à obtenir
des plaquettes à partir de cellules souches de sang de cordon, mais le rendement est très faible et seule une minorité d’entre elles sont fonctionnelles, c’est-à-dire capables de s’agréger pour coaguler», explique Nicolas Pineault, chercheur chez Héma-Québec et professeur associé au département de biochimie et microbiologie de l’Université Laval.

Quant aux globules rouges, leur fabrication est encore balbutiante. « Le volontaire qui s’est prêté à notre étude a reçu l’équivalent de 2 ml de sang, alors qu’une transfusion classique nécessite en moyenne 400 ml, indique Luc Douay. Notre prochain défi est donc de réussir à produire ces globules rouges à l’échelle industrielle, de façon automatique, dans des bioréacteurs. » Une prouesse que l’équipe espère relever d’ici cinq ans.

Stérilité absolue

« Si c’est un succès, et si les essais cliniques sont concluants, on serait à l’abri d’une pénurie des dons, par exemple en cas d’épidémie, et on pourrait garantir la stérilité absolue du produit », ajoute Gilles Delage, vice-président aux affaires médicales en microbiologie à Héma-Québec. Depuis la terrible affaire du sang contaminé, qui a touché tous les pays dans les années 1980, les établissements chargés de la distribution du sang vivent dans la crainte d’une nouvelle épidémie. Entre 1985 et 1993, près de 1 100 Canadiens ont été infectés par le virus du sida à la suite d’une transfusion sanguine, et 20 000 ont contracté l’hépatite C.

Aujourd’hui, dans les laboratoires d’Héma-Québec, la vigilance est extrême. « Pour chaque don, nous effectuons une douzaine de tests bactériens et virologiques », explique Nathalie Rousselle, chef des analyses réglementaires chez Héma-Québec. En plus du VIH, on dépiste les virus des hépatites, du Nil occidental et les agents causant la syphilis, ou la maladie de Chagas chez les donneurs d’origine sud-américaine, et d’autres encore. Ces tests, effectués nuit et jour, représentent une véritable course contre la montre, puisqu’il s’écoule rarement plus de 24 heures entre
l’arrivée d’une poche de sang et sa livraison aux hôpitaux.

« Nous ne sommes toutefois pas à l’abri de l’émergence d’un nouveau virus ou parasite, estime Gilles Delage. Au cours des 10 dernières années, nous avons vu apparaître le virus du Nil occidental, qui n’existait pas en Amérique du Nord jusqu’en 1999, et il y en aura sûrement d’autres dans les années à venir. »

C'est aussi ce que craint Thomas Ming Swi Chang, directeur du Centre de recherche
sur les cellules artificielles de l’Université McGill, à Montréal. Dans son petit bureau, au milieu du fouillis d’un laboratoire à l’allure obsolète, il tente lui aussi, depuis plus de 50
ans, de mettre au point un substitut sanguin efficace. L’aspect modeste de son lieu de travail est trompeur, car ce scientifique est célèbre dans le monde entier pour avoir fabriqué la première cellule entièrement artificielle, en 1957 !

Dans sa chambre d’étudiant, à l’aide de matériel improvisé, notamment d’atomiseurs de parfum, il avait créé une poche de plastique perméable de 1 mm de diamètre, capable de transporter l’oxygène presque aussi efficacement qu’un globule rouge, mais malheureusement trop grosse pour pouvoir circuler dans les vaisseaux. « J’étais jeune, je voulais faire quelque chose de nouveau », explique-t-il avec une timidité surprenante pour un homme qui a été deux fois candidat au prix Nobel, officier de l’Ordre du Canada en 1991 et élu meilleur « mcgillien » en 2011, à presque 80 ans.

En quête d'hémoglobine


Menant de nombreux projets de recherche au cours de sa carrière, notamment sur le rein artificiel, ce médecin n’a jamais cessé de poursuivre son rêve, créer un globule rouge synthétique afin de sauver des vies dans les situations où la transfusion est impossible. «C’est le cas dans les zones sinistrées ou les zones de guerre. En 2008,
lors du terrible tremblement de terre qui a secoué la province du Sichuan, en Chine, les secours ne pouvaient pas se rendre sur place pour amener les victimes à l’hôpital.
Les gens mouraient faute d’être transfusés, souligne-t-il. Même ici, à Montréal, il faut
parfois une heure ou deux avant qu’un accidenté de la route soit amené à l’hôpital,
que son groupe sanguin soit testé et qu’il puisse recevoir du sang.»

C’est au début des années 1970 que le chercheur parvient à mettre au point un traitement à base d’hémoglobine, ce pigment contenu dans les globules rouges et
auquel se fixe l’oxygène. En éliminant le globule rouge lui-même et sa membrane, il annihile ainsi tout problème de compatibilité. D’autres chercheurs lui emboîtent le pas, notamment aux États-Unis. Mais il faudra attendre les années 1990 et l’émergence du sida pour que la communauté scientifique commence à s’intéresser à ses travaux. Les besoins en substituts sanguins sécuritaires deviennent si criants que l’hémoglobine de Chang suscite soudain l’intérêt de l’industrie biotechnologique. «Lorsqu’on administre cette hémoglobine à une souris qui a perdu les deux tiers de son sang, elle récupère aussi bien qu’avec une transfusion classique», explique-t-il.

Après quelques essais cliniques, plusieurs laboratoires s’emparent du remède. En 2000, l’Afrique du Sud commercialise ainsi Hemopure, que la Russie vient de mettre à son tour sur le marché. Mais en Amérique du Nord et en Europe, les essais cliniques, dont un mené en 2008 aux États-Unis sur 590 patients avec le produit PolyHeme, ne
convainquent pas les autorités de santé.

La raison? Trop d’effets indésirables. «Lors de cet essai, l’administration, en urgence, d’hémoglobine à des blessés a sauvé des vies, mais on a observé un risque légèrement accru de crise cardiaque, 3% au lieu de 0,6% dans le groupe témoin», explique Chang. En plus de transporter l’oxygène vers les cellules, les globules rouges naturels ont pour rôle d’éliminer les radicaux libres, ces déchets qui endommagent les tissus. Or, l’hémoglobine pure ne remplit pas cette mission, et les radicaux libres s’accumulent, augmentant le risque d’accidents cardiaques. Le chercheur ne se décourage pas pour autant. Il travaille aujourd’hui sur une nouvelle génération d’hémoglobine, qu’il combine chimiquement à des enzymes capables de détruire les radicaux libres. Et il revient à son idée initiale, imiter le globule rouge.

«Grâce aux nanotechnologies, nous pouvons désormais encapsuler cette hémoglobine améliorée dans des billes de polymère biodégradable 100 fois plus petites que les globules rouges. Ces globules rouges synthétiques circulent 48 heures dans le sang, alors que l’hémoglobine libre ne circule que 24 heures.» Les premiers essais chez les animaux ont donné des résultats encourageants. «Ce produit peut être stocké à température ambiante et a une durée de vie de 1 ou 2 ans, contre 42 jours pour les globules rouges naturels ou cultivés en laboratoire», s’enthousiasme le docteur Chang.

Le don de sang sera-t-il bientôt chose du passé? «Non, répond le chercheur. Aucun produit n’égalera jamais le sang humain, mais le but de la médecine est de sauver le plus de vies possibles. Plus on aura d’options pour les transfusions, mieux ce sera.» Et
pour les malades, comme Stéphane Raymond, l’angoisse de trouver un donneur compatible ne sera peut-être plus qu’un mauvais souvenir.


Article paru dans notre numéro de Québec Science d’avril-mai 2012.

Photo: Olivier Jean

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