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Reportages

Microbiome: Ventre fantastique

Par Fabien Gruhier - 19/10/2015
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Jusqu’ici, nous les regardions d’un œil plutôt sympathique. Après tout, les myriades de colonies bactériennes installées à demeure dans nos intestins ne sont pas nocives et nous rendent même de fiers services, en échange de l’hébergement confortable offert par la douceur nutritive de notre ventre. Bref, un parfait exemple de symbiose biologique, sur lequel nous n’avions pas grand-chose à dire, tant abondent, dans la nature, de pareils exemples de cohabitation mutuellement profitable.

Nos micro-organismes intestinaux occupaient pacifi­que­ment le terrain, tout en nous protégeant, du seul fait de leur présence, de l’installation de germes nuisibles. Un peu comme les fromages au lait cru, habités de «bonnes» bactéries, nous épargnent en principe la venue des mauvaises. Il s’agissait donc d’une sorte de barrière protectrice, à laquelle on voulait bien reconnaître quelque autre utilité, comme une contribution à la chimie digestive.

Mais une formidable révolution vient de se produire, touchant pratiquement tous les secteurs de la médecine, qu’elle éclaire d’un jour nouveau en offrant la perspective de nombreux progrès thérapeutiques.

Des dizaines de milliers de chercheurs, en effet, n’ont d’yeux que pour ces peu ragoûtantes populations bactériennes qu’ils considèrent désormais comme un organe à part entière. Baptisé «microbiote», il jouerait un rôle clé dans toutes les fonctions du corps humain. Si bien que nos 2 kg de vulgaires bactéries saprophytes intestinales ont obtenu l’élégant label de «deuxième cerveau» (lequel est 25% plus lourd que le «premier»).

Un deuxième cerveau?

L’expression «deuxième cerveau» reprend le titre d’un livre paru en 1998, The Second Brain. Son auteur, Michael Gershon, de la Chaire d’anatomie et de biologie cellulaire de l’université Columbia, à New York, avait d’abord été frappé par la ressemblance structurelle de cette espèce de tapisserie entérique, où s’agrègent inextricablement des bactéries et des neurones, avec le «vrai» cerveau. Il a ensuite constaté que les deux cerveaux (celui du haut et celui du bas) communiquaient inten­sément, formant un axe intestins-cerveau. Et même que certaines bactéries synthétisaient des neurotransmetteurs.

Pour les paléoanthropologues, cette incroyable sophistication du microbiote humain, avec délocalisation intestinale d’une partie des fonctions cérébrales, peut s’interpréter com­me un important avantage évolutif: le cerveau numéro un peut ainsi se consacrer à des tâches plus nobles que la gestion de la digestion! Et cette dernière peut se dérouler même chez les sujets plongés dans le coma, ou paralysés par une rupture accidentelle de la moelle épinière.

On doit aussi constater que nos ancêtres australopithèques d’il y a 3 millions d’années, genre Lucy, ne disposaient que d’un intestin d’une longueur limitée (1,20 m, environ). Tandis que notre tractus digestif s’étire sur 8 m, offrant au microbiote et à ses neurones une surface intérieure d’environ 200 m2 – l’équivalent d’un terrain de tennis! De quoi abriter 200 millions de neurones, et 100 000 milliards de bactéries (soit 10 fois le nombre total de nos cellules), qui se répartissent en 8 000 à 10 000 espèces distinctes. Chiffre encore plus vertigineux, la variété chromosomique des bactéries hébergées se monte à environ 500 000 gènes, constituant un «mégagénome intestinal» qui surclasse de beaucoup notre propre génome (lequel ne compte que 22 000 gènes). Un dernier détail enfin, aussi étonnant que trivial, nos matières fécales sont composées à 90% de bactéries éliminées.

D'où vient cette armée de bactéries?

Mais comment diable ce microbiote essentiel à la vie se forme-t-il soudain, à partir d’un cocktail de microbes dont l’intestin stérile du nouveau-né avait été protégé jusqu’au moment de sa naissance? «Cette implantation est encore mal connue, répond Marie-José Butel, microbiologiste à l’université Paris Descartes. On pense que les bactéries s’installent en fonction des caractéristiques génétiques de l’enfant.»

Seule certitude, ces bactéries, normalement bienfaisantes, proviennent surtout de la maman, spécialement de son vagin et de son anus. Le contact avec les bactéries fécales, en provenance directe du microbiote maternel, joue donc un rôle primordial. S’ajoutent ensuite – en fonction des circonstances, de l’environnement local, du mode d’alimentation (sein ou biberon) et des pratiques d’hygiène en vigueur – des bactéries venues de l’extérieur. Remarque d’importance: le terrain génétique de l’enfant est plus ou moins propice à l’installation de telle ou telle bactérie. Autrement dit, il y a une part d’hérédité dans le peuplement bactérien de notre système digestif, dans la mesure où les bactéries venues de l’extérieur sont iné­ga­­le­ment tolérées par le jeune organisme qu’elles colonisent (lire à ce sujet la chronique Microbes en héritage).

À ce propos – tous les spécialistes s’accordent à le dire –, beaucoup se joue dans les premiers instants de l’accouchement. Ainsi, la fréquence croissante du recours à la césarienne change tout, déclare le microbiologiste Brett Finlay, des laboratoires Michael Smith de l’université de Colombie-Britannique. Les enfants nés par césarienne, non exposés à la naissance aux bactéries fécales et vaginales de leur mère, affichent toujours un microbiote différent de celui des enfants nés par voie naturelle. Avec, notamment, une plus grande susceptibilité à la maladie asthmatique. Ainsi, l’asthme pourrait venir du ventre, ce que l’on n’avait encore jamais soupçonné.

Il faut par ailleurs s’interroger sur l’effet des médicaments administrés, pour de légitimes raisons thérapeutiques, aux enfants en bas âge. Car, dès 2012, une étude du même Brett Finlay, menée à Vancouver sur des souriceaux, démontrait que certains antibiotiques (en particulier la vancomycine, d’usage courant en pédiatrie) perturbaient sérieusement la composition du microbiote, augmentant en conséquence les risques d’asthme et d’allergies. Les mêmes antibiotiques administrés à la souris adulte se sont avérés sans effets néfastes; la fragilité du microbiote semblerait donc limitée à la période néonatale, jusqu’à environ l’âge de 24 mois chez les humains. Mais, on va le voir, beaucoup d’autres surprises stupéfiantes se nichent dans ce curieux organe, à la fois intestinal et neuronal.

Une diversité précieuse

D’une façon générale, il semble aujourd’hui admis que le microbiote s’avère d’autant plus performant qu’il est riche en microbes divers. Plus la flore est variée, mieux c’est. Ce qui amène plusieurs spécialistes à s’interroger sur les excès d’hygiène caractérisant les pays développés. En réduisant les occasions de contact avec certaines bactéries, on réduirait l’étendue du précieux spectre, ouvrant la porte à ces affections dont le monde moderne déplore l’explosion: obésité, allergies, dia­bète, hypertension, déficits immunitaires, affections cardiovasculaires, maladie de Crohn, etc. Les soupçons d’une influence psycho-microbiotique sur les maladies s’étendent aujourd’hui jusqu’aux pathologies mentales, aux troubles cognitifs, à ceux du comportement, aux états dépres­sifs et même à l’autisme.

Concernant l’obésité, la preuve de l’avantage que constitue une plus grande richesse en bactéries intestinales a été apportée par deux études internationales publiées dans la revue Nature en août 2013. Dans la première, les chercheurs ont comparé la diversité bactérienne des microbiotes de 292 adultes danois (123 non obèses et 169 obèses), ce qui leur a permis d’abord de confirmer le désavan­tage d’une faible diversité. Ensuite, ils ont pu identifier les espèces bactériennes qui limitent la prise de poids. Enfin, ils ont constaté que six espèces bactériennes cruciales suffisent à différencier les microbiotes «pauvres» des «riches». Cela laisse penser qu’il serait assez facile de mettre au point un test de dépistage des individus à risque. Mais la conclusion la plus importante de cette étude, c’est qu’un régime alimentaire adapté, proposé aux sujets obèses, leur a permis non seulement de maigrir, mais aussi d’améliorer la composition de leur microbiote en l’enrichissant durablement des «bonnes» bactéries qui manquaient à l’appel.

La deuxième étude, celle-là franco-sino-suédoise, publiée en août 2015 dans la revue Immunity et concernant le diabète de type 1, vient d’illustrer le rôle protecteur et même curatif de certaines bactéries du microbiote. Ainsi, en leur transférant des bactéries microbiotiques de souris saines, les chercheurs ont réussi à guérir des souris diabétiques. Et comme «des données préliminaires suggèrent qu’un mécanisme similaire pourrait être reproduit chez l’homme», tous les espoirs sont permis.

Un lien avec le cerveau

Du côté des affections mentales, le professeur Stephen Collins, gastroentérologue à l’université McMaster de Hamilton, en Ontario, a été le premier à suggérer que «les bactéries résidentes intestinales pourraient produire des substances influant le cerveau». La microflore digestive, en effet, communique avec l’encéphale, agissant sur la biochimie cérébrale. C’est elle qui régule notre comportement, nos humeurs et la gestion de notre stress; bref, notre bien-être. Des recherches poussées permettront peut-être bientôt de «déterminer quelle bactérie produit telle molécule neuroactive, seule ou en coopération avec d’autres et sur quelle cible elle agit». Nous n’en sommes pas encore là.

Mais déjà, en 2009 à Montréal, le professeur Guy Rousseau, de l’Hôpital du Sacré-Cœur, s’était illustré en soulageant la dépression post-infarctus du myocarde à l’aide de bactéries. À London, Derrick MacFabe, directeur du Groupe de recherche Kilee Patchell-Evans sur l’autisme de l’université de Western Ontario, lui, soupçonne une piste bactérienne microbiotique dans le cas de l’autisme. Cette maladie connaît, dans le monde industrialisé, une expansion foudroyante – constatée et étudiée, au Canada, chez de très jeunes enfants émigrés de Somalie. Selon le chercheur, ce sont les toxines sécrétées par leurs bactéries intestinales, incapables de digérer certains de nos aliments locaux – dont le blé et les produits laitiers –, qui entraînerait l’autisme. Cette piste, encore controversée, n’en est pas moins explorée dans les laboratoires, avec l’espoir d’un remède à portée de main, toujours par «correction» bactérienne du microbiote.

Quoi qu’il en soit, l’analyse de notre microbiote se poursuit. Il s’agit d’une recherche d’une très grande complexité, compte tenu du nombre des bactéries impliquées et des gènes que contient chacune, ainsi que des multiples différences entre les milliards d’humains abritant chacun un microbiote unique au monde. On commence toutefois à pouvoir classifier ces flores intestinales si variées en grandes catégories, un peu comme on l’a fait pour le sang. Aux dernières nouvelles, les microbiotes se rangent dans trois familles, ou «entérotypes», nommées selon le type de la majorité de leurs bactéries: bacteroïdes, Prevotella ou Ruminococcus. Il ne s’agit sans doute que d’une première approche, encore rudimentaire, mais qui permet déjà d’effectuer des comparaisons statistiques. Les catégories de microbiotes sont appelées à bourgeonner en multiples subdivisions et variantes. Un jour, peut-être, chacun de nous aura en poche sa «carte de microbiote» permettant aux médecins, en cas d’urgence, de savoir quelles bactéries lui greffer dans l’intestin. En attendant, on peut se réjouir de quelques réussites ponctuelles, par exemple des transferts de bactéries fécales, prélevées dans les selles de quelqu’un d’autre. Les agences sanitaires devront décider si ces thérapies sont à ranger dans la catégorie des greffes ou dans celle des médicaments.

Pour le moment, une chose est sûre: greffées ou pas, les bactéries provenant du microbiote constitueront une source intarissable de remèdes. Et dans un avenir pas si lointain.


Notre intestin renfermerait autant de bactéries qu’on trouve de grains de sable sur une
plage de 1 km. Lorsque la combinaison entre tous ces microbes est adéquate, l’humain serait protégé non seulement contre les troubles gastro-intestinaux, mais contre une pléthore de problèmes de santé.

Par Dominique Forget

Contre l’obésité
Quelques bactéries transplantées dans les intestins pourraient-elles aider les obèses à lutter contre les kilos en trop? «Des études ont démontré que les enfants qui prennent des antibiotiques à un très jeune âge sont plus susceptibles d’avoir des problèmes de poids plus tard», souligne André Marette, professeur au département de médecine de l’Université Laval. On sait que les antibiotiques qu’on administre pour soigner une infection, par exemple une otite, ne s’attaquent pas qu’aux bactéries pathogènes; ils détruisent aussi une partie des «bonnes» bactéries des intestins. Reste à trouver la combinaison de bactéries qui protégeraient contre l’obésité et à trouver le moyen de la transplanter.

À l’université Washington, à Saint-Louis au Missouri, des chercheurs ont fait quelques essais préliminaires. Ils ont transplanté à des souris des bactéries intestinales prélevées soit chez des humains obèses, soit chez des humains minces. Les rongeurs qui ont reçu les bactéries des sujets sveltes sont restés minces alors que ceux qui ont reçu les bactéries d’individus obèses ont grossi, et ce, même si les deux groupes ont suivi exactement la même diète. Les résultats ont été publiés en 2013, dans la revue Science.

Contre la dépression
Les bonnes bactéries dans l’intestin auraient un effet apaisant sur le cerveau. Guy Rousseau, de l’Hôpital du Sacré-Cœur de Montréal, en a fait la démonstration chez le rat. «Après un infarctus du myocarde, 65% des patients présentent des symptômes dépressifs», dit le chercheur. C’est que l’infarctus libère dans le sang des molécules inflammatoires, appelées cytokines. «Ces dernières provoquent la mort de cellules dans l’amygdale et dans l’hippocampe, deux régions du cerveau impliquées dans la régulation des émotions. C’est ce qui causerait la dépression», poursuit Guy Rousseau.

En laboratoire, le Montréalais a démontré que des rats auxquels ont administrait des probiotiques souffraient moins souvent de dépression après un infarctus. Les probiotiques (de «bonnes» bactéries) empêcheraient les cytokines produites dans l’intestin de se retrouver dans le sang. «Je n’y croyais pas avant de réaliser cette étude, admet Guy Rousseau. D’ailleurs, il y a encore beaucoup de méfiance chez les médecins en ce qui concerne l’efficacité des probiotiques pour combattre diverses maladies.» Le chercheur ajoute du même souffle qu’il y a encore loin de la coupe aux lèvres: «Il faut encore déterminer quels probiotiques donner à quel patient et dans quelles circonstances.»

Contre l’Alzheimer, le parkinson et la SLA
Ici, on est encore dans l’univers de la spéculation, mais quelques indices laissent croire qu’il y aurait bel et bien un lien entre les fonctions cognitives et les bactéries qui tapissent les intestins. On sait par exemple que des souris élevées dans un milieu aseptisé voient leurs fonctions cognitives ralenties. Par ailleurs, certaines données suggèrent qu’une diète méditerranéenne protégerait en partie contre la maladie d’Alzheimer. Or, la diète a une influence directe sur la composition du microbiote.

En outre, les trois principales maladies neurodégénératives – alzheimer, parkinson et sclérose latérale amyotrophique (SLA) – ont toutes une composante gastro-intestinale. «Il semble que plusieurs patients qui reçoivent un diagnostic de maladie de Parkinson ont souffert de problèmes intestinaux avant de vivre des problèmes neuromoteurs», fait remarquer le docteur Richard Marchand, microbiologiste et infectiologue à l’Institut de cardiologie de Montréal, qui se passionne pour toutes les nouvelles voies thérapeutiques ouvertes par les connaissances récentes sur le microbiote.


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