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Reportages

Immunothérapie: le nouvel espoir

Par Marie-Pier Elie - 19/09/2014
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Quelques jours avant de mourir, Clément avait une obsession: le Maryland. Son foie ne fonctionnait plus. Son cerveau, juste assez pour lui permettre de dire à son amoureuse, dans ses rares et brefs moments de lucidité: «On s’en va au Maryland. Fais nos valises, on sort d’ici !»

«Ici», c’était l’étage des soins palliatifs de l’Hôpital Maisonneuve-Rosemont, à Montréal. Là où vont mourir ceux qui, comme lui, ont reçu l’ultime diagnostic: «Il n’y a plus rien à faire.» Dans son cas, plus rien à faire pour freiner les métastases qui envahissaient ses poumons, ses os, son pancréas, son foie. Sauf peut-être aux États-Unis, dans l’État du Maryland.

Parce que, à 33 ans, on ne veut pas que la vie s’arrête. On a trop d’attaches, trop de projets, on n’a pas assez vécu. On veut se battre jusqu’à la fin, même si c’est peut-être en vain. Lorsqu’il a appris que le mélanome qu’il croyait disparu ne lui laissait même pas quelques mois à vivre, Clément a écrit une lettre à Steven Rosenberg, celui qui lui dirait peut-être qu’il y avait  quelque chose à faire: «I am not asking for a miracle, I am not asking for someone to tell me he’ll save my life with 100% certainty, but I desperately need someone to tell me he’s willing to try something

Je connaissais Clément Sauvé. Comme amie et comme journaliste, j’ai voulu savoir ce qui aurait pu se passer. Je suis allée au Maryland, à sa place en quelque sorte, voir comment on aurait pu le garder en vie s’il avait eu un peu plus de temps devant lui.

«Quel était son nom?» Le docteur Rosenberg a ce regard à la fois impassible et bienveillant de ceux qui combattent la mort du matin au soir. Il ne se souvient pas précisément de la lettre de Clément; des appels comme celui-là, il en reçoit tant… De désespérés prêts à se soumettre aux traitements expérimentaux d’immunothérapie – toujours pas reconnus, parfois même jamais encore tentés – qu’il a mis au point au département de chirurgie du National Cancer Institute, à Bethesda, au Maryland. Mais comme ils n’ont plus rien à perdre, ces mourants sont prêts à s’offrir comme cobayes, contribuant peut-être ainsi à faire avancer la recherche. «Une infime minorité rencontrent les critères d’inclusion de l’un ou l’autre de nos essais cliniques et se retrouvent hospitalisés ici», dit le chirurgien qui, à 74 ans, fait encore quotidiennement la tournée de ses patients de la dernière chance.

Si son foie ne l’avait pas laissé tomber si vite, Clément se serait peut-être retrouvé parmi ceux que nous visitons, ce lundi matin-là, avec tous les membres de l’équipe du docteur Rosenberg. Le traitement qu’il aurait reçu n’a rien à voir avec la chimiothérapie, où l’on injecte littéralement un poison dans les veines pour freiner la prolifération du cancer. «Avec les traitements conventionnels comme la chirurgie, la chimio ou la radiothérapie, on applique une force externe, explique Steven Rosenberg, qu’il s’agisse d’un scalpel, de médicaments ou de radiations. Tandis qu’avec l’immunothérapie, on met à profit les défenses naturelles du corps humain.»

L’idée n’est pas nouvelle. Dès la fin du XIXe siècle, un chirurgien du nom de William Coley, aux États-Unis, a pressenti le potentiel anticancéreux du système immunitaire – encore bien mal compris à l’époque –, lorsqu’il s’est intéressé au cas de Fred Stein, condamné par un sarcome de la joue qui résistait à toute forme d’intervention. L’immigrant allemand s’était mis à aller de mieux en mieux peu de temps après avoir contracté une infection cutanée postopératoire. Se pouvait-il que son système de défense, en déployant la grande artillerie pour combattre les microbes responsables de l’infection, se soit mis du même coup à combattre son cancer? Une quarantaine de cas semblables ont fini par convaincre Coley que oui. Pour en avoir le cœur net, il a volontairement contaminé ses patients à l’aide de cultures bactériennes, provoquant des fièvres carabinées qui en ont mené plusieurs à la mort, mais quelques-uns à la rémission totale. La mixture de toxines inactivées qu’il a ensuite mise au point a même été commercialisée à partir de 1923.

Aujourd’hui, dans les laboratoires du monde entier, à défaut d’infecter délibérément les patients, on déploie toutes sortes de tactiques pour apprivoiser l’armée immunitaire. Enrhumé, Steven Rosenberg aimerait bien neutraliser momentanément la sienne. «Ce n’est pas le virus qui provoque les symptômes de mon rhume, mais bien la réaction immunitaire, et c’est ce qui protège mon corps. De la même façon, on peut exploiter le système immunitaire pour diriger sa puissance contre les cellules cancéreuses», souligne en réprimant une légère toux celui qui recevait justement en 2011 le William B. Coley Award, nommé d’après son illustre prédécesseur. Et c’est ce qu’il a fait; avec, à ce jour, un succès inespéré chez plusieurs patients atteints d’un mélanome métastatique, une forme de cancer qui, normalement, ne pardonne pas. Celle qui a tué Clément.

Tout a commencé en 1968, lorsque le jeune chirurgien qu’était alors Steven Rosenberg a été témoin, un peu comme William Coley, d’une guérison inexpliquée chez un vétéran de 63 ans qui se plaignait de douleurs abdominales. Selon son dossier médical, cet homme aurait dû être mort depuis longtemps. Douze ans auparavant, on lui avait diagnostiqué une tumeur à l’estomac des plus virulentes, qui avait étendu son emprise jusqu’aux ganglions lymphatiques et au foie. On l’avait alors tout bonnement renvoyé mourir chez lui. Et voilà qu’en opérant ce rescapé pour lui retirer la vésicule biliaire responsable de ses douleurs, le futur pionnier de l’immunothérapie ne trouvait aucune trace de ce vieux cancer pourtant mortel. «L’estomac, le foie... tout était en parfait état», se souvient-il.

À la même époque, on commençait justement à percer les mystères de ce qui deviendrait l’arme de prédilection de Rosenberg : le lymphocyte T, un type de globule blanc qui circule dans le sang en se chargeant d’éliminer les intrus. Quand un virus, par exemple, s’infiltre dans l’organisme, des antigènes présents à sa surface envoient des signaux qui déclenchent instantanément l’assaut des lymphocytes. Mais tout le paradoxe du cancer est là: l’intrus n’en est pas vraiment un. Car contrairement aux virus et aux bactéries, les cellules cancéreuses sont une partie intrinsèque de l’individu qu’elles attaquent, et elles réussissent parfois à déjouer les lymphocytes et leurs acolytes, qui deviennent alors incapables de bien remplir leur rôle devant cet ennemi atypique. Sauf peut-être dans quelques cas rarissimes de rémission spontanée, comme celui du vétéran. Sauf peut-être aussi si on leur donne un coup de main, s’est dit Steven Rosenberg, il y a plus de 40 ans.

Ce coup de main est venu sous la forme d’une protéine appelée interleukine-2 (IL-2). Steven Rosenberg a été le premier à démontrer, en 1985, qu’elle pouvait faire régresser les cancers les plus invasifs. C’est que l’IL-2, naturellement présente dans le corps, favorise la croissance des lymphocytes. En administrant des doses élevées d’IL-2 à des patients atteints de can-cer, le chercheur a d’abord obtenu des ré-sultats catastrophiques. Gonflée à bloc, l’armée immunitaire peut faire des ravages considérables : fièvre, douleurs articulaires, nausées, rétention d’eau, insuffisance hépatique et problèmes rénaux. Les patients mouraient les uns après les autres. Il a perfectionné la technique au fil des années, jusqu’à obtenir des résultats... mitigés.

C’est à cette époque, d’ailleurs, au début des années 1990, que l’ancien premier ministre du Québec, Robert Bourassa, était venu au Maryland participer aux essais cliniques du docteur Rosenberg, dans l’espoir de vaincre le cancer de la peau qui aurait finalement raison de lui. «C’était déprimant, se souvient Giao Phan, qui a complété ses études postdoctorales au NCI en 1999 dans l’équipe de Rosenberg. Le taux de réponse n’était que de 10% à 15%. Une infirmière de l’équipe m’avait alors fortement recommandé de prendre des antidépresseurs.»

La réputation de l’immunothérapie s’est améliorée depuis, entre autres grâce au transfert adoptif de lymphocytes, technique que Steven Rosenberg a également mise au point. Le principe est étonnamment simple: on prélève chez le patient des lymphocytes T, on les fait proliférer, puis on les lui réinjecte, après avoir préparé le terrain en éliminant temporairement ses défenses immunitaires au moyen de la chimiothérapie ou de la radiothérapie. Les combattants sont soigneusement sélectionnés. On ne recrute pas n’importe quels lymphocytes, mais uniquement ceux qui ont quitté la circulation sanguine pour s’infiltrer au cœur de la tumeur : les bien  nommés Tumor Infiltrating Lymphocytes, ou lymphocytes infiltrant la tumeur (LIT), qu’on transformera en véritables armes de destruction massive.

Les robots super-héros que dessinait Clément pour gagner sa vie n’auraient pas fait le poids devant les machines à tuer microscopiques qu’on aurait préparées pour lui dans les laboratoires du NCI. On aurait eu l’embarras du choix pour prélever ses LITs, dans l’une ou l’autre des nombreuses métastases qui le ravageaient de l’intérieur. La tumeur aurait été amenée directement de la salle d’opération au Cell Processing Lab.

«Ici, explique en poussant la porte Mark Dudley, qui dirige le laboratoire, on découpe la tumeur en petits morceaux pour faciliter la culture des LITs.» Il ouvre un grand incubateur où s’empilent des plateaux remplis de fragments de tumeurs prélevées sur
différents patients : «Dans chacun de ces plateaux, les good guys et les bad guys se livrent une incessante bataille.» Les bad guys, on l’aura deviné, sont les cellules cancéreuses; les good guys, les lymphocytes T. Ces derniers ont un avantage qu’ils n’avaient pas chez le patient qui les hébergeait: ils flottent dans une concentration
élevée d’IL-2. Et voilà, bien visible à l’œil nu, un bad guy de la même espèce que celui qui a tué Clément. Il semble bien inoffensif quand on le regarde de haut, ce minable mélanome réduit en miettes. Le spectacle, grossi par les lentilles du microscope binoculaire, est fascinant. «Voyez, me dit Mark Dudley, ces grosses cellules de mélanome, sombres et laides, et les lymphocytes blancs, lumineux, qui s’agglutinent autour?» Pour l’instant, les forces du mal semblent l’emporter. «C’est très inhabituel à cette étape, se désole-t-il. Il faut attendre encore un peu. Mais si ça ne s’améliore
pas, ce patient ne sera pas candidat à l’intervention; il n’y a aucun intérêt à lui réinjecter ces cellules.»

Autre plateau, autre portrait. Ici, on voit le mélanome pâlir presque à vue d’œil. Au fil des jours, le brun foncé a cédé la place au beige, signe que les LITs devraient remporter la bataille. Ils sont maintenant 50 millions. «Dans deux jours, on va sélec
tionner la crème de la crème, ceux qui croissent le plus rapidement; on va leur donner encore plus d’IL-2, d’autres anticorps stimulants et même des lymphocytes affaiblis qui leur serviront de nourriture», explique M. Dudley. Deux semaines plus tard, ils seront 50 milliards, prêts à livrer leur ultime combat dans le corps du patient.


Les résultats obtenus à ce jour pour traiter les mélanomes métastatiques sont spectaculaires. «Du jamais vu! Un patient peut être criblé de métastases au cerveau, dans les poumons, dans l’abdomen ou sous la peau, ces lymphocytes sont capables
de retracer les cellules cancéreuses, peu importe où elles sont, et de les détruire toutes, jusqu’à la dernière», insiste Simon Turcotte, jeune chirurgien québécois maintenant chercheur au CHUM, et qui a complété un postdoctorat de chirurgie oncologique au NCI sous la supervision de Steven Rosenberg. Dès les premières années de sa formation, à l’Université de Montréal, on lui avait pourtant enseigné, comme à tous les étudiants en médecine, que, à quelques rares exceptions près, on ne guérit pas un cancer une fois que les métastases sont apparues. Mais au NCI, entre ses mains, les métastases excisées sont devenues porteuses d’espoir.

À ce jour, seulement pour le mélanome métastatique, 93 patients ont été traités, avec des taux de réponse (régression objective des tumeurs selon des critères standardisés) variant entre 49% et 72%. Pour la plus récente cohorte, le taux de réponse complète (disparition des métastases) a grimpé à 40%. «Quand on sait que les meilleures chimiothérapies peuvent prolonger la survie de quelques mois tout au plus, il ne fait aucun doute que c’est LE meilleur traitement pour le mélanome métastatique, point à la ligne», poursuit Simon Turcotte, qui rêve de pouvoir offrir bientôt ce type de traitement au Québec. Pour le moment, le chercheur veut voir si des résultats aussi spectaculaires peuvent être obtenus chez les patients atteints de cancers gastro-intestinaux. Son mentor, Steven Rosenberg, malgré ces résultats plus qu’encourageants, est cependant loin de crier victoire: «Quand je rentre chez moi, le soir, je ne pense pas aux patients qui ont survécu; je pense aux autres.»

À partir du moment où il lui a écrit, Clément était convaincu qu’il ne ferait pas partie de ces «autres»: la mort n’a jamais été une option envisageable à ses yeux. Pour lui comme pour tous ces patients venus au Maryland en quête d’un sursis, Steven Rosenberg se serait demandé, lors du décisif immunotherapy meeting qui suit la tournée du lundi matin, s’il fallait traiter ou ne pas traiter. L’éternel dilemme. Même parmi les plus grands spécialistes, il y a rarement consensus.

Le lundi, au National Cancer Institute, on se demande s’il faut lancer un ultime assaut contre le sarcome d’un homme qui a déjà participé à deux protocoles de recherche. Autour de la grande table ovale, l’une des membres de l’équipe soutient qu’il est déjà suffisamment amoché par la bataille: «Il n’a plus de diaphragme. Honnêtement, on n’a plus rien à lui offrir.» Un autre croit qu’il y a encore moyen de manipuler les cellules
qu’on lui injecterait pour limiter les dégâts. Sa collègue ravive le spectre de la neurotoxicité associée à ce genre de traitement, en évoquant le douloureux souvenir
d’un patient que la famille a dû se résoudre à débrancher. «Nous ne pouvons traiter de tels cas de façon éthique», renchérit son voisin. Tour de table. Les opinions varient, du No way au I would consider it. Comme à l’habitude, c’est Rosenberg qui tranche: «On devrait lui offrir le traitement, mais ne lui épargner aucun détail. Je crois personnellement qu’il devrait l’essayer.»

Et ils sont des centaines à essayer, réessayer, re-réessayer... Dans les études scientifiques, on les identifie en tant que «patient numéro 1», «patient numéro 2», et ainsi de suite. Mais ici, ils ont tous un nom, un visage, une histoire.

Comme ce père de famille à l’air résigné, auquel on injectera des lymphocytes génétiquement modifiés pour tenter de freiner le glioblastome qui envahit son cerveau. Un monstre contre lequel il se bat depuis trois ans : on l’a excisé, irradié
et empoisonné. Chaque fois, il est revenu en force. On ne peut plus rien faire pour cet homme. À part peut-être quelque chose qu’on n’a jamais fait pour quiconque.
Alors il faut y aller prudemment, en lui injectant une très faible dose de lymphocytes. «Le procédé s’appelle escalade de dose », me souffle à l’oreille Simon Turcotte au moment où nous entrons dans la chambre du patient. On ne sait pas encore à partir de quelle quantité de cellules injectées la toxicité supplante les bénéfices de ce genre de traitement. Il faut donc commencer avec une dose infime, parfois aussi peu que un million de lymphocytes.

«Quand on sait qu’on a naturellement un million de lymphocytes par millilitre de sang, les chances que ça fonctionne sont ridiculement minces pour le patient numéro 1. Ça prend quelqu’un d’altruiste, qui le fait pour la science.» On augmente ensuite graduellement la dose, au moins à deux semaines d’intervalle pour limiter l’ampleur des dommages collatéraux. Mais on espère toujours secrètement le miracle; lequel, la grande majorité du temps, ne se produit pas. Car les résultats spectaculaires obtenus dans le traitement du mélanome métastatique sont loin d’être la norme. Steven Rosenberg le dit crûment: «La plupart du temps, ça ne fonctionne pas. Et le patient meurt.»

Impossible d’éluder la question : du patient ou du chercheur qui publiera les résultats dans une prestigieuse revue scientifique, lequel profite le plus de ces traitements expérimentaux? «La seule raison d’être de notre groupe de recherche est le développement de la médecine de demain, pas la pratique de la médecine d’aujourd’hui. Nous n’offrons donc aucun traitement de routine», dit Steven Rosenberg, comme s’il savait lire dans les pensées. Mais il y a ceux qui, tout en étant prêts à briser la routine, ne veulent pas être les premiers à tenter une thérapie expérimentale. Comme cet homme de 46 ans atteint d’un mélanome métastatique, qui préférerait un autre protocole à celui qu’on lui propose, jamais essayé sur qui que ce soit. S’il avait pu se rendre là, Clément, lui, aurait dit oui à n’importe quoi, pour avoir une chance, même infime, de vivre encore juste un peu. Et que, peut-être, on dise de lui, lors d’un immunotherapy meeting, qu’il est officially a CR – un complete response. Comme le héros du jour, un autre patient dont les métastases ont disparu. À l’annonce de sa rémission, l’équipe laisse éclater sa joie. Les applaudissements fusent et, pendant un trop bref instant, la gravité habituelle de la réunion laisse place à l’euphorie.












Article paru dans notre numéro de novembre 2014.

Photo: David Scharf/Corbis

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