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Les 10 découvertes de 2013

[4] Cancer et globules blancs: liaisons dangereuses

26-11-2013

Des cellules cancéreuses (en rouge) sont prises dans les filets d’ADN des globules blancs. Photo: Jonathan Cools-Lartigue

En bon chirurgien, le docteur Lorenzo Ferri aime le travail bien fait. Alors, quand un de ses patients atteint de cancer est mort, il y a quelques années, malgré une intervention chirurgicale réussie, il est demeuré perplexe. «Ce patient avait un cancer de l’œsophage, dit-il en montrant le scan thoracique du malade sur son ordinateur. Je l’ai opéré avec succès; j’ai réussi à enlever toute la tumeur. Et pourtant, trois mois après, le cancer était partout.»

Pourquoi un tel revirement de situation? «Entre-temps, cet homme a eu une infection, poursuit-il. Or, comme moi, plusieurs médecins ont remarqué que les personnes opérées d’une tumeur, mais souffrant d’une infection postopératoire, voient leur cancer revenir plus vite.»

Il n’en faut pas plus pour intriguer le chirurgien, qui est aussi directeur de la division de chirurgie thoracique et du programme de cancer du système digestif haut au Centre universitaire de santé McGill (CUSM). En épluchant les études déjà publiées, il se rend compte qu’il y a bel et bien une association entre l’agressivité du cancer et le taux de globules blancs dans le sang. «En cas d’infection, fait-il observer, le système immunitaire mobilise en premier lieu les neutrophiles, qui sont les globules blancs les plus abondants. Mais chez les personnes atteintes de cancer, un taux élevé de neutrophiles est corrélé à un mauvais pronostic.» Comme si les neutrophiles, véritables soldats anti-bactéries, donnaient contre toute attente un coup de main au cancer…

L’hypothèse est troublante, quand on sait que les personnes cancéreuses sont plus sujettes aux infections que les autres. «Dans le cas du cancer de l’œsophage, les infections postopératoires surviennent dans 5% à 10% des cas. Mais ce taux peut grimper à 30% ou 40% après une intervention pour traiter un cancer de l’intestin, par exemple. C’est donc un problème majeur en cancérologie», explique le médecin.

Dans leur laboratoire, au fond d’un couloir du vieil Hôpital Royal Victoria, à Montréal, le docteur Ferri et son équipe veulent en avoir le cœur net. Les neutrophiles sont-ils coupables de trahison? Dans le foie d’une souris cancéreuse, ils colorent les métastases et les globules blancs de deux teintes différentes et les prennent sur le fait! «Au microscope, on voit clairement que les cellules cancéreuses qui circulent dans le sang s’arrêtent juste à côté des neutrophiles, comme si elles venaient s’y coller», poursuit le médecin. Mais cela va plus loin. Lorsqu’on détruit les neutrophiles de la souris, le cancer reste stable. Quand on les réinjecte, les métastases se développent à toute vitesse dans le foie ou les poumons. C’est évident, les globules blancs pactisent avec l’ennemi. Bien pis, ils le renforcent. Mais comment?

Plusieurs chercheurs ont déjà démontré que les cellules malignes pouvaient reconnaître les protéines présentes à la surface des globules blancs et s’y fixer. L’équipe du docteur Ferri parvient donc à empêcher cette fixation, en bloquant les protéines en question. Mais rien n’y fait, les cellules cancéreuses continuent à s’agglutiner autour des neutrophiles. C’est la preuve qu’un autre mécanisme régit cette interaction. «C’est là que nous avons pensé au piège extra-cellulaire du neutrophile, ou NET en anglais, un mécanisme découvert en 2004», raconte Lorenzo Ferri, non sans fierté.

Pour combat­tre les bactéries, les neutrophiles ont en effet plusieurs tactiques. Les plus connues sont la «digestion» des intruses, avalées par le neutrophile, ou leur des­truc­tion par des molécules tueuses qu’il relâche. Mais les neutrophiles ont une troisième corde à leur arc: ils sont capables d’expulser leurs longs filaments d’ADN pour en faire une sorte de toile d’araignée, le NET, qui capture les bactéries. Ce faisant, les soldats de l’immunité meurent, mais ils tuent aussi l’enva­hisseur. Un sacrifice, en somme.

«Nos collaborateurs de Calgary sont les leaders dans la compréhension des NET, et je suis allé voir comment ils les étudiaient, raconte Jonathan Cools-Lartigue, résident en chirurgie, cher­­cheur au CUSM et premier auteur de l’article paru en juin dernier dans Journal of Clinical Investigation. J’ai voulu savoir si les neutrophiles pouvaient attraper les cellules cancéreuses avec leurs “filets” de la même façon qu’ils attrapent les bactéries.»

Grâce à une coloration fluorescente permettant de teinter en vert l’ADN du piège à neutrophiles, la réponse ne se fait pas attendre. «Les cellules cancéreuses sont arrêtées par les pièges, elles sont littéralement prises dans les filets», poursuit le jeune chercheur.

Mais loin de tuer les cellules capturées, les NET semblent les rendre plus agressives! «On a démontré que les cellules cancéreuses entrées en contact avec les NET sont plus susceptibles de former des métastases. Les raisons ne sont pas encore claires, mais on sait que le NET n’est pas constitué uniquement d’ADN. Il contient aussi des centaines de protéines, dont certaines sont connues pour faciliter le développement du cancer», précise le docteur Cools-Lartigue.

De plus, en immobilisant les cellules cancéreuses, les NET leur permettent d’adhérer à un nouvel organe (le foie ou les poumons, souvent) et d’y former un deu­xième foyer cancéreux, c’est-à-dire des métastases. De quoi aider la maladie à gagner du terrain, surtout en cas d’infection.

Car la mauvaise nouvelle, c’est justement qu’en cas d’infection grave, par exemple une pneumonie ou une septicémie, les neutrophiles «paniquent» et produisent des NET à tout va, dans l’organisme. Résultat, de nombreuses cellules cancéreuses sont pri­ses au piège et boostées, paradoxalement, par les globules blancs. «C’est ce qui pourrait expliquer pourquoi les infections graves accélèrent la propagation du cancer», résume le docteur Ferri.

Là où cette découverte prend tout son sens, c’est que les chercheurs ont réussi à limiter les interactions malsaines entre globules blancs et cancer, en détruisant les NET chez leurs souris en état d’infection.

«Nous avons utilisé un médicament − la DNAse− qui détruit l’ADN, donc les filets des neutrophiles. Nous avons également testé une autre substance, un inhi­biteur de l’élastase, qui agit en amont, en empêchant les neutrophiles d’éjecter leur ADN. Dans les deux cas, le traitement a permis de limiter la formation de métastases dans le foie des souris», se réjouit Jonathan Cools-Lartigue. Avantage non négligeable, la DNAse a déjà passé le cap des essais cliniques, puisqu’elle est utilisée depuis longtemps chez les personnes atteintes de fibrose kystique.

«En attaquant les NET, on détruirait la structure qui met le cancer en contact avec une forte concentration de protéines stimulantes, explique Lorenzo Ferri. Plutôt que de s’attaquer à une molécule en particulier, on ciblerait l’ensemble du mécanisme, tout en préservant les autres modes de défense des neutrophiles pour ne pas mettre le patient en danger.» Jonathan Cools-Lartigue, lui, est déjà à pied d’œuvre pour mieux comprendre pourquoi ce contact avec les NET est si bénéfique aux cellules tumorales.

«Nous sommes encore loin de pouvoir utiliser la DNAse chez les patients pour réduire les risques liés aux infections postopératoires, prévient-il, mais cette étude prouve que la période qui suit une intervention est cruciale pour la survie des malades. Elle démontre aussi qu’il existe d’autres options de traitement prometteu­ses contre le cancer.»

 

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