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Les 10 découvertes de 2013

[5] Sténose aortique: le gène qui fait mal au coeur

26-11-2013

George Thanassoulis a coordonné une étude génétique colossale qui a permis d’en savoir plus sur la sténose aortique, une maladie du cœur affectant 150 000 personnes au Canada. Bientôt un traitement préventif?

Quatre ans de travail, 2 000 gènes analysés chez 10 000 patients appartenant à 6 cohortes internationales: l’ampleur de l’étude coordonnée par le cardiologue George Thanassoulis, professeur adjoint de médecine à l’Université McGill, donne le vertige.

Les efforts consentis par la quarantaine de chercheurs impliqués ont porté fruit. On a pu mettre en évidence pour la première fois le lien entre un certain profil génétique et le développement de la sténose aortique, une maladie qui touche une valve du cœur et qui affecte jusqu’à 9% de la population de plus de 65 ans. Mieux, l’étude, publiée dans le New England Journal of Medicine, a levé le voile sur l’un des mécanismes en cause dans cette mala­die fréquente, mais contre laquelle il n’existe aucun moyen de prévention.

«Nous avons été chanceux», commente modestement le docteur Thanassoulis, aussi directeur du programme de cardiologie préventive et de génomique cardiovasculaire au Centre universitaire de santé McGill (CUSM). Il faut dire qu’explorer les gènes associés à la sténose aortique revenait à chercher une aiguille dans une botte de foin.

«Les maladies cardiovasculaires ne sont pas dues à un seul gène dysfonctionnel. Elles ont des causes multiples, mais certains profils génétiques peuvent augmenter le risque de les développer», rappelle le cardiologue. Le hic, c’est que le code génétique compte plus de 3 milliards de «lettres» (ou nucléotides A, T, G, C), identiques à 99,9% d’une personne à l’autre. Ce qui rend chacun de nous unique, ce sont de toutes petites variations, survenant au niveau d’une lettre sur 1 000, environ. Pour localiser les régions de l’ADN associées à une ma­la­die, il faut donc cibler ce 0,1% de différences. Et iden­tifier lesquelles de ces lettres portent la poisse, en quelque sorte. «Il suffit d’en changer une à un seul endroit, un G au lieu d’un A, en l’occurrence, pour que le risque de sténose aortique augmente de 60%», résume le chercheur.

Afin d’arriver à cette conclusion, les scientifiques ont comparé, par informa­tique, 2,5 millions de ces «lettres interchangeables» dans les génomes de 10 000 personnes, appartenant à plusieurs cohortes (des groupes que les médecins étudient sous toutes les coutures et dont les données médicales sont mises à la disposition des chercheurs). Un travail d’autant plus colossal qu’il a fallu, en parallèle, examiner le scan du cœur de chacun de ces patients, afin d’évaluer l’état de ses valves cardiaques et de faire le lien avec son bagage génétique.

Car si les valves ont tendance à se calcifier avec l’âge, elles s’abîment plus vite chez certains individus. Les val­ves sont ces petits clapets qui empêchent le sang de refluer dans le cœur une fois qu’il a été éjecté par une con­traction cardiaque. Les chercheurs se sont surtout concentrés sur la valve aortique, située dans le gros vaisseau qui part du cœur. Lorsqu’elle se calcifie et durcit, cette valve obstrue en partie l’artère, provoquant son rétrécissement, ou sténose. «Cela entraîne un essoufflement, de l’angine de poitrine, des syncopes… Trois ans après l’apparition des premiers symptômes, seule la moitié des patients sont encore en vie», souligne Georges Thanassoulis.

Grâce à leur enquête d’envergure, les chercheurs savent maintenant qu’une variation dans un gène double le risque de calcification de la valve, première étape de la maladie. La bonne nouvelle, c’est qu’ils ont aussi découvert la cause du problème. «Souvent, en génétique, on remarque des variants associés à une maladie, mais sans savoir quel est leur rôle. Ici, la variation en cause se trouve dans un gène bien connu qui code la fabrication d’un type de cholestérol appelé lipoprotéine A», précise le cardiologue. Ce «mauvais» variant commande la production d’une plus grande quantité de lipoprotéine A (LPA). Autrement dit, il fait grimper le taux de ce cholestérol particulier! «On ne connaît pas bien le rôle de la LPA, mais on sait qu’elle permet de réparer les vaisseaux endommagés et qu’elle transporte des gras oxydés. Lorsque la valve aortique vieillit, il est possible que la LPA s’y rende pour la réparer, mais qu’elle y dépose en même temps des gras qui vont calcifier la valve», avance le chercheur. En voulant jouer son rôle, ce cholestérol trop abondant causerait donc des dommages collatéraux.

«Contrairement au cholestérol dont on parle habituellement, la quantité de LPA n’est pas modifiée par les habitudes alimentaires ni par l’activité physique. Le taux sanguin est presque entièrement déterminé par la génétique. Et les statines, ces médicaments qui font baisser le taux de “mauvais” cholestérol, n’ont aucun effet sur elle», note George Thanassoulis. Voilà qui explique, du moins en partie, pourquoi les statines ne réussissent pas à réduire le risque de sténose aortique.

Les choses pourraient cependant chan­ger. Le chercheur, en collaboration avec l’Université Laval et trois hôpitaux de McGill, est en train de recruter 250 patients pour tester l’efficacité de la niacine, une vitamine ayant justement pour effet d’abaisser le taux de LPA d’environ 30%. «La sténose aortique touche principalement des personnes de plus de 70 ans. Lorsque la valve est trop calcifiée, il faut opérer à cœur ouvert pour la remplacer, mais c’est une intervention dangereuse chez des personnes âgées. Si on pouvait retarder la progression des calcifications, ne serait-ce que de quelques années, on éviterait d’opérer près de un million de personnes en Amérique du Nord», explique-t-il.

Pour savoir si la niacine pourra contrecarrer ce variant génétique préjudiciable dont 13% d’entre nous sommes dotés, rendez-vous dans 2 ans.

 

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