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Les 10 découvertes de 2014

[2] Un ange gardien contre l’alzheimer

03-12-2014

Illustration: Aaron McConomy

La maladie d’Alzheimer est liée à un problème de cholestérol. C’est en suivant cette théorie que des chercheurs ont découvert un gène qui divise par deux le risque de démence et pourrait permettre de retarder l’apparition des symptômes. L’essai clinique est déjà annoncé !

Coup de chance. À la loterie génétique, le quart des Nord-Américains héritent d’une petite variation, nichée au milieu d’un gène, qui les protège contre la maladie d’Alzheimer. « Cette variante naturelle du gène appelé HMGCR réduit de 30 % à 50 % le risque de développer la maladie », précise Judes Poirier, le généticien à l’origine de cette découverte faite à l’Institut Douglas, à Montréal. Et elle pourrait ouvrir la voie à un traitement préventif pour toute la population.

Cet atout génétique n’est pas une parade absolue contre la démence, mais il permet de retarder de quatre ans en moyenne l’apparition des symptômes. Quatre années particulièrement précieuses quand on sait qu’après l’âge de 85 ans, 45 % des gens développent l’alzheimer. Cette prouesse, aucun médicament, sur plus d’une centaine testée jusqu’ici, n’a jamais réussi à l’accomplir.

Même chez les personnes qui commencent à présenter de légers troubles de la mémoire, la présence de ce facteur génétique ralentit la progression vers le stade de démence. C’est ce qu’a pu vérifier l’équipe de Judes Poirier en collaboration avec des scientifiques de l’Université de Californie et de la Mayo Clinic, dans le Minnoseta, qui ont suivi au total 1600 patients pendant 3 ans et ont participé à l’étude publiée l’été dernier dans Molecular Psychiatry (un journal du groupe Nature).

Vidéo co-produite par Québec Science et Canal Savoir

On pourrait croire que, pour les trois quarts d’entre nous qui ne possédons pas cet « ange gardien » génétique, la nouvelle a peu d’importance… Erreur ! Car elle permet de renforcer une théorie que Judes Poirier défend depuis des années, selon laquelle l’alzheimer serait clairement lié à un problème de… cholestérol !

En effet, le gène HMGCR en question régule la production du cholestérol dans le cerveau. « Sur les 10 facteurs de risque génétique les plus importants associés à la maladie d’Alzheimer, 6 ont un lien avec le cholestérol, sa synthèse, son transport ou son absorption par les cellules. Il est logique qu’un gène de protection soit lui aussi associé au cholestérol», observe le chercheur, directeur adjoint du Centre d’études sur la prévention de la maladie d’Alzheimer de l’Institut Douglas.

Bien que ce lipide ait mauvaise réputation, le cholestérol est un constituant essentiel des cellules: il intervient notamment dans le développement des synapses, ces points de contact et de communication entre les neurones, et dans la fabrication de la gaine qui entoure les fibres nerveuses. « Ce n’est pas un hasard si le quart de tout le cholestérol de l’organisme est concentré dans le cerveau, ajoute Judes Poirier. Il sert en quelque sorte de matière première aux neurones. »

Or, lorsque la maladie d’Alzheimer débute, elle détruit de nombreux neurones. « Ceux qui restent se reconnectent donc les uns aux autres et parviennent ainsi à compenser la perte, du moins pendant un certain temps. Mais pour se reconnecter, ils ont besoin de cholestérol… », explique-t-il. Justement, le variant génétique mis en évidence par son équipe favorise indirectement l’absorption du cholestérol au sein des neurones. Résultat, ces derniers sont plus aptes à former de nouvelles synapses et à contrer les effets de la destruction neuronale.

Selon le généticien, cette découverte est un pas concret vers la prévention de la maladie. Car ce variant est tellement puissant, qu’il contrebalance totalement l’action du principal facteur de risque génétique de la maladie, l’APOE4, un gène lié, une fois encore, au transport du cholestérol dans le cerveau.

« L’APOE4 augmente de 6 à 22 fois le risque d’alzheimer! », précise Judes Poirier, qui est le premier à avoir découvert l’influence de ce gène sur la maladie, il y a 20 ans. C’est simple : de 65 % à 90 % des personnes atteintes de cette démence possèdent l’APOE4. Et c’est précisément en suivant la piste de ce « fléau » génétique que l’équipe a mis en évidence le variant HMGCR protecteur.

« En fait, nous avons examiné plus de 700 cerveaux, accessibles dans la banque de l’Institut Douglas. Certains d’entre eux avaient appartenu à des gens porteurs de l’APOE4, qui n’avaient toutefois pas eu la maladie. On s’est aperçu que ces personnes possédaient une version particulière du gène HMGCR, qui annulait l’effet de leur gène nuisible APOE4 », poursuit le généticien.

En améliorant la disponibilité du cholestérol au sein des neurones, ce « bon » variant a carrément l’effet inverse de l’APOE4, qui entraîne une réduction de 50 % du taux de transporteurs de cholestérol dans le cerveau et précipite habituellement l’évolution de la maladie.

D’où l’idée de Judes Poirier de tenter d’imiter l’effet du variant protecteur chez les personnes qui n’ont pas la chance de l’avoir reçu à la naissance !

La bonne nouvelle, c’est qu’il existe un vieux médicament, le probucol, qui remplit cette mission. « En fait, le mécanisme d’action du probucol atténue, d’une part, le facteur de risque qu’est l’APOE4, et mime, d’autre part, l’effet protecteur de l’HMGCR », ajoute le chercheur. C’est un coup double ! Au printemps 2015, Judes Poirier compte lancer un essai clinique pour évaluer l’effet du probucol chez des personnes qui n’ont pas l’alzheimer, mais qui ont un risque élevé d’en souffrir (parce qu’un ou plusieurs membres de leur famille en sont atteints). « L’essai se fera à petite échelle, sur 60 personnes, mais on fera un suivi très serré, avec de l’imagerie cérébrale, des ponctions lombaires, et un profilage génétique complet pour voir si certains patients répondent mieux que d’autres au traitement », précise-t-il. Si les tests sont concluants (au bout de deux ans), une étude plus vaste pourrait être lancée.

Le chercheur a du mal à cacher son enthousiasme. Il est persuadé que la piste du cholestérol pourrait enfin débloquer la recherche, qui cumule les échecs année après année. Depuis 2002, plus de 400 essais cliniques ont ainsi été menés pour trouver de nouveaux médicaments contre la maladie d’Alzheimer ; 99,6 % d’entre eux ont échoué.

« Le problème, c’est que quand les symptômes apparaissent, il est déjà trop tard, rappelle Judes Poirier. En se concentrant sur la prévention, 10 ou 15 ans avant le début de la maladie, on espère retarder l’apparition des symptômes. » Même si guérir les malades reste le but ultime, des simulations épidémiologiques montrent que si on parvenait à retarder de 5 ans le début de la maladie, on réduirait de presque la moitié le nombre de personnes atteintes d’ici 2050.  Ce serait une immense victoire.

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