Bloquer un interrupteur moléculaire du cancer

Les cellules du corps se divisent pour faire d’autres cellules. C’est normal. Mais quand les mécanismes qui contrôlent ces divisions se dérèglent, les cellules se mettent à proliférer sans limites. Une tumeur cancéreuse prend alors forme, avec les conséquences parfois dramatiques que l’on connaît.

Les éléments déclencheurs d’un cancer sont multiples, mais dans 8 % de tous les cas, une petite protéine dysfonctionnelle se retrouve au cœur de ce chaos : BRAF, une protéine régulatrice d’une des « voies de signalisation » les plus importantes de la cellule, la voie MAPK. Cette voie est constituée de nombreuses protéines qui agissent en cascade et régulent en fin de compte la prolifération de la cellule. « La protéine BRAF, c’est un peu comme un feu de circulation, c’est elle qui dicte si le signal de prolifération peut passer ou non », explique Marc Therrien, directeur général de l’Institut de recherche en immunologie et en cancérologie (IRIC) de l’Université de Montréal, et chercheur principal d’une étude parue dans la revue Science en mai dernier.

Normalement, la protéine BRAF attend sagement, dans un état verrouillé, que MAPK fasse appel à ses services. Elle est alors inactive. Pour laisser passer un signal de façon contrôlée, elle doit s’associer à une autre protéine BRAF et former un dimère – une sorte de paire de jumelles siamoises.

Mais, dans plusieurs cancers, une mutation rend BRAF hyperactive. Elle n’a plus besoin de s’associer à une jumelle pour fonctionner, ce qui pousse le système MAPK à envoyer constamment des signaux de prolifération. Depuis plus de 20 ans, le mystère perdure : comment parvient-elle soudainement à agir seule ?

Une protéine insaisissable

Cette version mutée de BRAF est reconnue pour être flexible et instable, un cauchemar pour quiconque veut observer sa structure. Ce n’est que grâce à une technologie dernier cri, la cryo­microscopie électronique, que sa structure 3D a enfin pu être révélée par l’équipe de l’IRIC.

L’idée : figer les protéines à -190 degrés Celsius pour pouvoir les observer au microscope « sur le vif », dans leur état naturel. « En combinant des dizaines de milliers d’images sous des angles différents, on peut reconstituer un modèle tridimensionnel complet », précise Driss Lajoie, conseiller à la recherche à l’IRIC et coauteur de l’étude.

L’analyse de cette structure a tout révélé : la protéine mutée reste seule, mais elle se contorsionne pour imiter parfaitement la forme active du dimère.

« Sa nouvelle apparence est comme un déguisement qui lui permet d’échapper aux mécanismes de régulation, résume Marc Therrien. En portant ce costume, elle contourne tous les garde-fous de la cellule. »

Bas les masques

Cette découverte ouvre la voie à la conception de molécules capables de neutraliser cette apparence trompeuse. « On a démontré qu’une classe spécifique de médicaments peut forcer la protéine mutée à reprendre sa forme inactive. Et quand on bloque un signal essentiel pour une cellule cancéreuse, elle meurt. Du jamais vu dans notre domaine ! » s’exclame Hugo Lavoie, directeur adjoint et également cosignataire de l’étude.

Et BRAF ne serait qu’un début, selon Ting Jin, conseillère à la recherche à l’IRIC et coautrice de l’étude, qui rêve de s’attaquer à d’autres protéines insaisissables. « Grâce à la collaboration de personnes talentueuses, nous avons développé une solide expertise et sommes prêts à décortiquer beaucoup d’autres protéines mutées ! »

Ont aussi participé à la découverte : Patrick Gendron, Malha Sahmi, Chang Hwa Jo, Sandra Weber, Geneviève Arseneault, Sasmita Tripathy, Doris A. Schuetz et Anne Marinier de l’IRIC, ainsi que les Universités de Bordeaux, de Calgary et de New York.