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28-05-2020

Des dizaines de vaccins sont en lice pour contrer le nouveau coronavirus, le SARS-CoV-2. Mais attention à ne pas brûler les étapes, avertissent des experts.

De 12 à 18 mois. C’est le temps qu’il faudra, selon le meilleur scénario possible, pour qu’un vaccin soit disponible contre la COVID-19. Une éternité, alors que chaque jour qui passe est grevé par un décompte anxiogène de nouveaux cas et de décès. « Mais si l’on y arrive, ce sera héroïque ! C’est un processus qui prend habituellement de 10 à 15 ans », rappelait l’épidémiologiste Seth Berkley fin mars, à l’occasion d’une visioconférence TED.

Le directeur de l’Alliance globale pour les vaccins et l’immunisation, un partenariat mondial ayant pour objectif d’accélérer l’accès aux vaccins, faisait alors part de l’effort de recherche sans précédent déployé à l’échelle de la planète pour trouver un vaccin contre le virus SARS-CoV-2. Il y a urgence : c’est de loin la meilleure tactique dont dispose l’humanité pour contrer cette menace à long terme.

Début mai, une centaine de vaccins potentiels étaient déjà à l’étude par autant d’entreprises de biotechnologie, de grandes compagnies pharmaceutiques et d’équipes universitaires. Du jamais-vu ! « À ce stade, on a besoin du plus grand foisonnement d’idées possible. On regardera ensuite quels sont les candidats les plus prometteurs, avant de passer aux essais cliniques. Nous devrons coordonner nos efforts », expliquait Seth Berkley. L’Organisation mondiale de la santé (OMS) et la Coalition pour les innovations en matière de préparation aux épidémies (CEPI), une structure cofinancée par une dizaine de gouvernements et des fondations, joueront vraisemblablement les arbitres et chefs d’orchestre.

Sans nier la concurrence entre pays, la solidarité est pour l’instant frappante. « Il y a une entraide incroyable entre les manufacturiers, nous avons des réunions entre nous et avec l’OMS pour partager nos expériences et discuter des avancées », témoigne Nathalie Charland, directrice des affaires scientifiques et médicales chez Medicago.

Cette entreprise établie à Québec espère bien tirer son épingle du jeu. Elle a produit un vaccin expérimental seulement 20 jours après avoir reçu la séquence génétique du nouveau virus. Le secret de sa rapidité ? Les plantes, utilisées comme des mini-usines pour fabriquer n’importe quelle protéine virale à vitesse grand V. « Nous avons entrepris les essais sur les animaux et nous espérons lancer les essais cliniques cet été », mentionne Mme Charland.

Car pour homologuer un vaccin, la route est longue. On commence par tester le « candidat » sur un modèle animal (les souris n’étant pas sensibles à la COVID-19, il faut plutôt se tourner vers des furets et des singes, ce qui complique le processus). Si les résultats sont encourageants, on injecte ensuite le vaccin à une cinquantaine de personnes pour s’assurer qu’il n’est pas toxique (phase I).

Les essais de phase II (sur 50 à 500 volontaires) servent à confirmer que le vaccin suscite une réponse immunitaire et qu’il est sécuritaire. On détermine aussi le dosage et le nombre optimal d’injections. Car on ne connaît pas la durée de la protection conférée. Faudra-t-il administrer le vaccin chaque année, comme pour l’influenza ? En plusieurs doses ?

Viennent enfin les essais de phase III, qui visent à prouver l’efficacité du vaccin chez plusieurs milliers de personnes à risque. Là encore, c’est long : ce qui est efficace chez les jeunes ne fonctionne pas toujours pour les personnes âgées par exemple. Et à toutes ces étapes, le risque d’échec est élevé.

Pour mettre au point le vaccin contre Ebola, le processus a été condensé en cinq ans, ce qui relevait déjà du miracle… Cette fois, la course a commencé tôt : les premiers essais de phase I ont été lancés seulement deux mois après le début de la pandémie : un en Chine et un aux États-Unis. Difficile de faire mieux !

Aperçu de l’usine de Medicago, qui a réussi à produire un vaccin expérimental contre la COVID-19 à l’aide de plantes. Image: Medicago

Arsenal varié

Dans ce marathon, les joueurs optent pour diverses stratégies, même si le principe de la vaccination reste toujours le même. Il s’agit de tromper l’organisme en lui faisant croire qu’il est attaqué par un pathogène, histoire de stimuler le système immunitaire. Si le vrai pathogène se pointe par la suite, l’armée de lymphocytes et d’anticorps engendrée par le vaccin sera prête pour l’action, ne laissant aucune chance à l’envahisseur.

Pour déclencher la réponse immunitaire, on utilise traditionnellement le virus ciblé (ou la bactérie) inactivé ou atténué. Autrement dit, on rend la bestiole inoffensive, chimiquement ou par la chaleur, et on l’administre telle quelle ou sous forme fragmentée.

Mais au cours des dernières années, de nouvelles stratégies vaccinales, plus subtiles, ont vu le jour. Elles consistent à repérer une protéine du virus facilement reconnaissable par le système immunitaire, à la produire en laboratoire (ou en serre) et à l’injecter. C’est le principe des vaccins contre le virus du papillome humain et l’hépatite B.

C’est aussi l’approche de Medicago : ses plantes ont été « piratées » pour fabriquer les protéines S du coronavirus. Ce sont les « pics » qui se dressent à la surface du virus et qui lui servent de crampons pour se fixer à nos cellules. C’est d’ailleurs la cible privilégiée par tous les vaccins en développement : si l’on parvient à provoquer une réaction immunitaire contre cette protéine, le coronavirus sera intercepté par les anticorps avant de pouvoir s’agripper à nos cellules.

Plus subtilement encore, d’autres chercheurs tentent de faire fabriquer cette protéine directement par les cellules de la personne vaccinée. Pour cela, il faut copier la recette des protéines S virales, un code à base d’ADN ou d’ARN. On l’administre ensuite grâce à un « véhicule » ; ainsi, des virus bénins peuvent être utilisés comme vecteurs. On laisse enfin l’organisme produire lui-même les protéines intruses… et réagir contre elles. Pour le moment, tout cela relève de la théorie, car aucun vaccin de ce type n’a été approuvé.

Les chercheurs canadiens parient sur plusieurs de ces coureurs. À l’Université Laval, Denis Leclerc emploiera des bouts de protéines S conçus dans des cellules en culture avec l’aide de collègues de l’Université McGill. À Halifax, au Centre canadien de vaccinologie de l’Université Dalhousie, Roy Duncan travaille sur un vaccin à ADN enrobé d’une capsule de lipides. Au même endroit, Chris Richardson recourt quant à lui au virus de la rougeole atténué (celui-là même qui est administré à des millions d’enfants chaque année) dans lequel de l’ARN de coronavirus est inséré pour qu’il produise, une fois dans le corps, la protéine S.

« Nous utilisons aussi le virus de la stomatite vésiculeuse génétiquement modifié pour produire la protéine S. C’est ce système dont on s’est servi avec succès pour concevoir le vaccin contre Ebola », détaille la virologiste Alyson Kelvin, qui collabore à ces différents projets. Les chercheurs de l’Université Dalhousie travaillent étroitement avec les équipes du Centre de recherche sur les vaccins et les maladies infectieuses de l’Université de la Saskatchewan, qui ont mis au point par le passé des vaccins pour protéger les animaux d’élevage contre d’autres coronavirus.

« Toutes les stratégies ont leurs avantages et leurs inconvénients, indique Alyson Kelvin. Les vaccins à base de virus atténués s’amplifient tout seuls et on sait les fabriquer à grande échelle. Les vaccins à ADN peuvent être synthétisés en quelques jours, mais aucun n’a encore fait ses preuves. Les vaccins à base de protéines sont bien connus, mais assez longs à faire et à purifier. » Sauf lorsqu’on met les plantes au travail, comme l’a prouvé Medicago, qui avait, en 2012, produit 10 millions de doses contre la grippe H1N1 en un mois.

Course contre la montre

À cette prolifération d’idées s’ajoute un engagement financier majeur de nombreux États, fondations et géants pharmaceutiques. Début avril, Johnson & Johnson s’est alliée au gouvernement américain pour miser un milliard de dollars sur l’élaboration d’un vecteur viral (un adénovirus) doté d’un gène de SARS-CoV-2. La CEPI, de son côté, financée entre autres par la Fondation Bill et Melinda Gates, soutient une dizaine de candidats-vaccins et espère réunir deux milliards de dollars pour les amener jusqu’à la ligne d’arrivée.

Pour Gary Kobinger, directeur du Centre de recherche en infectiologie de l’Université Laval et sommité en recherche vaccinale, cet élan inédit garantit le succès. « Il y a 100 % de chances qu’on trouve un vaccin efficace. Le virus est plus stable génétiquement que ceux de la grippe ou que le VIH, donc c’est une cible beaucoup plus facile. Mais la question est de savoir dans combien de temps nous y parviendrons. » Il travaille de son côté avec Medicago et Inovio, une entreprise américaine qui élabore un vaccin à ADN soutenu par la CEPI.

Mais aussi impératif soit-il d’accélérer la recherche, de nombreux experts mettent en garde contre toute précipitation. Ainsi, l’essai clinique de phase I lancé à la mi-mars à Seattle a été reçu avec un certain scepticisme. Le vaccin à ARN en question est prometteur, mais la société pharmaceutique Moderna a reçu l’autorisation de l’administrer directement à 45 personnes avant même d’avoir conduit les tests sur des animaux.

Cette compagnie n’est pas la seule à proposer des raccourcis : des bioéthiciens américains ont suggéré de remplacer les essais de phase III, trop longs, par une expérience consistant à infecter délibérément une centaine de volontaires avec le SARS-CoV-2 (certains vaccinés, d’autres non). Une approche pour le moins contestée, mais qui gagne des appuis : une initiative appelée 1DaySooner a déjà attiré des centaines de personnes de plusieurs pays se portant volontaires pour être exposées au coronavirus.

« Il faut privilégier des types de vaccins qui sont déjà homologués pour d’autres maladies et pour lesquels on a beaucoup de données sur leur innocuité. Au moins 80 % des gens qui contractent ce virus ont peu de symptômes. Imaginez si on les vaccine et qu’on crée chez eux des problèmes pires que la maladie elle-même ! » avertit Benoît Mâsse, professeur à l’École de santé publique de l’Université de Montréal.

Et des problèmes, il peut y en avoir. Plusieurs vaccins expérimentaux testés par le passé sur des animaux contre des coronavirus ont aggravé les risques de maladie au lieu de les réduire. Ce fut notamment le cas de certains candidats-vaccins contre le syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS), le syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS) et d’autres virus respiratoires.

Le risque est que les anticorps produits par la vaccination aident le virus à entrer dans les cellules plutôt que de le bloquer. L’infection est alors plus grave, voire mortelle. « On ne connaît pas encore tous les mécanismes, mais ce phénomène est surtout observé avec les vaccins constitués de virus entiers inactivés. Les vaccins à base de protéi­nes sont moins risqués », estime Maria Elena Bottazzi.

Cette chercheuse, codirectrice du Centre de développement de vaccins de l’Hôpital du Texas pour enfants, planche justement sur un vaccin copiant une petite fraction de la protéine S, celle qui est au bout du « pic » et se colle au récepteur ACE2, la porte d’entrée du virus. Son équipe a une longueur d’avance.

En 2011, elle avait conçu un vaccin similaire contre le SRAS, qui possède une protéine S analogue à 80 % à celle du SARS-CoV-2. « Nous avions prouvé sur un modèle animal que cette partie de la protéine était celle qui entraînait la réponse immunitaire la plus puissante et que les anticorps qui en résultaient neutralisaient bien le virus », explique son collègue Wen-Hsiang Chen.

L’équipe avait même réussi à fabriquer le fragment protéique en grande quantité (dans des levures) et avec la qualité requise pour les essais cliniques… Mais l’histoire s’est arrêtée là. « Le SRAS ne motivait plus et nous n’avons pas obtenu de financement. Si l’on avait pu prouver l’innocuité de notre vaccin à l’époque, on aurait gagné un temps fou aujourd’hui en passant directement aux essais de phase II », déplore la chercheuse.

Elle cache difficilement son amertume. Si le monde se trouve aujourd’hui les bras ballants face à ce nouveau virus, c’est bien parce que la recherche fondamentale sur les coronavirus, désignés comme une menace depuis longtemps, n’a pas été soutenue adéquatement.

Tous les vaccins expérimentaux contre le SRAS et le MERS ont tourné court, faute d’argent. « Notre approche n’est peut-être pas aussi innovante et tape-à-l’œil que les vaccins à ADN ou ARN, mais on sait que les vaccins protéiques sont sûrs, peu chers à produire et qu’ils peuvent l’être par les manufacturiers des pays à faible revenu, qui fabriquent déjà des vaccins similaires contre l’hépatite B », assure-t-elle, rappelant qu’il faudra des millions, voire des milliards de doses pour satisfaire la demande.

Elle espère que la déconfiture actuelle servira de leçon à l’humanité : nous devons impérativement valider des stratégies éprouvées de production de vaccins qui ont franchi des étapes clés et permettent de réagir rapidement contre n’importe quel pathogène. Après tout, 3 200 sortes de coronavirus ont été repérées rien que chez les chauves-souris… Il y a donc fort à parier qu’ils n’ont pas fini de nous tourmenter.

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