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Santé

Neurodégénérescence: quand le cerveau a la tête dure

Les maladies neurodégénératives tiennent tête aux chercheurs. Pour s’extirper du cul-de-sac, les scientifiques explorent des avenues étonnantes.
31-07-2020

L’intestin, ce deuxième cerveau

En novembre 2019, la Chine approuvait un médicament expérimental contre la maladie d’Alzheimer, le premier nouveau traitement à être mis sur le marché depuis 17 ans pour cette affection. Une bonne nouvelle qui a pourtant été reçue avec scepticisme. Il faut dire que le médicament en question, l’oligomannate, est dérivé d’algues et agit… sur l’intestin.

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La jeune pousse chinoise Green Valley qui le commercialise s’appuie pourtant sur des données très sérieuses qui pointent vers un lien entre les bactéries intestinales − le fameux microbiote − et le risque de maladie neurodégénérative. Car le ventre dialogue en permanence avec le cerveau, par des mécanismes encore flous, et peut influencer son fonctionnement.

« De la sclérose en plaques en passant par l’épilepsie, l’alzheimer, l’autisme et le parkinson, toutes ces maladies ont été associées à des altérations du microbiote. Je pense que, si l’on parvient à contrôler le microbiote, on pourra agir sur certains symptômes », avance Dennis Kasper, professeur d’immunologie à la Harvard Medical School, dont le laboratoire s’intéresse aux interactions entre les microorganismes et le système immunitaire.

Le traitement de Green Valley est en cours d’essai clinique de phase III afin de confirmer son efficacité à grande échelle. Il pourrait réduire la sécrétion de composés inflammatoires par les bactéries intestinales qui se fraient un chemin jusqu’au cerveau, limitant ainsi le déclin cognitif.

Si les résultats se confirment, ils accéléreront peut-être la recherche sur d’autres maladies, notamment celle de Parkinson. Plus encore que dans l’alzheimer, le dérèglement du microbiote dans cette affection est largement documenté. D’ailleurs, un essai clinique a été lancé à l’Université de Gand, en Belgique, auprès de 40 patients pour rééquilibrer leur flore intestinale. Non pas à l’aide d’algues, mais au moyen d’une greffe fécale, c’est-à-dire la transplantation du microbiote d’un donneur sain.

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Des vaisseaux sains pour des neurones sains

On le sait depuis longtemps : il existe un lien entre la santé cardiovasculaire et la maladie d’Alzheimer. Ainsi, les personnes qui souffrent d’hypertension, de diabète, d’obésité, d’hypercholestérolémie ou de maladies cardiaques ont plus de risques d’être atteintes de démence en vieillissant. Les mécanismes en cause ne sont pas clairs, mais ces troubles, en altérant la santé des vaisseaux, pourraient nuire à la circulation du sang dans le cerveau. De quoi mettre en danger les neurones, quand on sait qu’il y a environ 650 km de petits capillaires sanguins qui assurent leur bonne irrigation !

Ce qui est sûr, c’est qu’il y a des bases génétiques communes aux maladies neurodégénératives et cardiovasculaires. En 2018, des chercheurs américains ont passé au crible les génomes de 1,5 million de personnes et repéré plusieurs régions associées à un risque accru à la fois d’alzheimer et d’affections cardiovasculaires. Six « portions » d’ADN en particulier étaient liées au risque de démence et à un taux plus élevé de certains lipides dans le sang. « Ces résultats montrent qu’on pourrait utiliser certains médicaments [anticholestérols] pour prévenir ou retarder la maladie d’Alzheimer », selon les auteurs. D’ailleurs, parmi la quarantaine de variants (c’est-à-dire des versions de certains gènes) associés à la maladie d’Alzheimer, plusieurs jouent un rôle dans le métabolisme des lipides. Ce qui est somme toute logique, puisque le cerveau est composé à 60 % de graisses, qui servent de matière première à la membrane des neurones.

Cette piste est controversée, car les chercheurs ne s’entendent pas sur les mécanismes en jeu dans la maladie. Cependant, elle est défendue depuis toujours par Judes Poirier, chercheur à l’Institut universitaire en santé mentale Douglas. Il a découvert, il y a plus de 20 ans, le marqueur de risque génétique le plus influent sur la probabilité de souffrir de la maladie d’Alzheimer. Il s’agit du variant APOE4 (l’une des versions du gène de l’APOE), qui multiplie de 6 à 15 le risque d’être atteint d’une démence. Le gène de l’APOE code justement pour des protéines qui transportent les lipides, notamment dans le cerveau, et qui sont essentielles à l’entretien et au remodelage des neurones.

«Les personnes qui ont un ou deux variants APOE4 ont moins de transporteurs dans le sang. Ce n’est probablement pas très grave avant 50 ans, mais avec l’âge, la perte neuronale s’intensifie et il faut fabriquer de nouveaux circuits neuronaux. Si l’on a moitié moins d’APOE dans le sang pour livrer les graisses au cerveau, la plasticité neuronale est altérée», indique le chercheur, qui suit depuis huit ans des dizaines de personnes à risque de développer la maladie. Il ajoute que plusieurs études récentes portent à croire que les statines, des médicaments qui augmentent indirectement le nombre de récepteurs à APOE sur les cellules (et donc compensent la pénurie d’APOE dans le sang), pourraient réduire le risque d’alzheimer de 15 à 25 %.

« Nous ne pouvons pas modifier des facteurs de risque comme la génétique, le genre ou l’âge. Mais nous pouvons faire quelque chose pour améliorer les villes et ainsi prévenir ces maladies. »

Weiran Yuchi, candidate au doctorat à l’Université de la Colombie-Britannique

La route vers la maladie

La pollution atmosphérique est-elle un facteur de risque pour une maladie neurodégénérative ? L’hypothèse est née au début des années 2000 : des travaux ont alors montré que des chiens de Mexico, une ville très polluée, étaient atteints de troubles neurodégénératifs. Cette piste est étudiée depuis chez l’humain. Au début de l’année, dans une nouvelle étude, des chercheurs de l’Université de la Colombie-Britannique ont poursuivi son exploration.

« Nous connaissons bien l’association entre la pollution de l’air et le cancer des poumons et les maladies cardiovasculaires, dit Weiran Yuchi, candidate au doctorat et première auteure de l’étude parue dans la revue Environmental Health. Mais nous en savons encore très peu sur le lien avec les affections neurologiques. Ce sujet de recherche est émergent, il y a eu peu de travaux avec de vastes cohortes. »

Chose certaine, de multiples études ont révélé une association claire entre le fait d’habiter près d’un grand axe routier et l’apparition d’une maladie neurodégénérative, mentionne la chercheuse.

Avec des collègues, elle a creusé davantage la question en étudiant les dossiers de santé de 678 000 personnes de la grande région de Vancouver, dont certaines avaient reçu un diagnostic de sclérose en plaques, d’alzheimer, de parkinson ou de démence. Encore une fois, la proximité de leur domicile avec les routes était associée à une plus forte incidence des quatre maladies. Mais seules la maladie de Parkinson et la sclérose en plaques étaient clairement associées à une faible qualité de l’air. « Nous aurons bientôt plus d’information : nous analysons présentement des données pancanadiennes couvrant 20 % de la population », indique Weiran Yuchi.

Par quels mécanismes les polluants dans l’air causeraient-ils des dommages au cerveau ? Certains ont la capacité de se rendre au cerveau par le nerf olfactif ou en traversant la barrière hématoencéphalique lorsqu’il s’agit de très petites particules. Cela pourrait activer la défense immunitaire du système nerveux central et provoquer une inflammation néfaste pour les neurones. Il est également possible que l’effet soit indirect, c’est-à-dire que la réaction soit déclenchée par des polluants présents dans les poumons ou les reins par exemple, selon une revue publiée dans les Current Environmental Health Reports en 2017.

L’étude canadienne offre une lueur d’espoir : la présence d’espaces verts près du domicile semble avoir un effet protecteur. « Nous ne pouvons pas modifier des facteurs de risque comme la génétique, le genre ou l’âge, souligne Weiran Yuchi. Mais nous pouvons faire quelque chose pour améliorer les villes et ainsi prévenir ces maladies. »

Une infection pour déclencheur

Par où commencer ? Un historique de vilaine grippe a été associé au risque de développer la maladie de Parkinson. Des virus de l’herpès sont soupçonnés de jouer un rôle dans l’apparition de l’alzheimer et de la sclérose en plaques. Et Porphyromonas gingivalis, une bactérie responsable de la gingivite, est souvent présente dans le cerveau de patients atteints de la maladie d’Alzheimer et entraînerait une surproduction de composés toxiques. Voilà quelques exemples de pathogènes sous la loupe des scientifiques étudiant les maladies neurodégénératives ces dernières années. Ces infections pourraient avoir un rôle de déclencheur ou d’amplificateur.

Pierre Talbot se penche depuis 35 ans sur la possibilité qu’un coronavirus (comme le fameux SRAS-CoV-2, oui !) soit lui aussi de la partie. En dehors de la pandémie actuelle, ce genre de virus provoque des rhumes absolument bénins. « Je faisais rire de moi au départ, mais maintenant, on m’écoute davantage ! » dit le directeur du Laboratoire de neuro-immunovirologie de l’Institut national de la recherche scientifique. Dans une étude publiée en décembre 2019 dans Viruses, ses collègues et lui affirment d’ailleurs qu’il faut accorder plus d’attention en recherche aux virus respiratoires, qui sont capables d’affecter le système nerveux central.

En début de carrière, le professeur Talbot a d’abord montré que les souris infectées par un coronavirus étaient touchées par une maladie équivalente à la sclérose en plaques chez l’humain. Son équipe a poursuivi ses travaux sur ce modèle animal et sur des neurones humains en culture. « Nous savons que la sclérose en plaques est une maladie auto-immune : les lymphocytes T attaquent la gaine de myéline [qui entoure les fibres nerveuses]. Le coronavirus pourrait être en cause dans cette auto-immunité : les lymphocytes T luttent contre le virus et, en parallèle, contre les protéines de la myéline », mentionne M. Talbot. Son défi : démontrer comment le virus tue les neurones et comment il se rend au cerveau.

Pour prévenir cette neurodégénérescence, il faudrait regarder du côté des antiviraux et des vaccins, pour lesquels personne n’avait d’intérêt jusqu’à tout récemment… Le professeur estime qu’ils pourraient être utiles contre la sclérose en plaques et peut-être même les maladies d’Alzheimer et de Parkinson. Au tournant des années 2000, des équipes scientifiques ont tenté de traiter des patients atteints de la maladie d’Alzheimer avec des antibiotiques. « Les résultats ont été mitigés ; l’idée a été mise de côté depuis », signale M. Talbot.

Mais les recherches sur l’hypothèse d’un déclenchement bactérien ont connu des rebondissements ces dernières années. C’était d’ailleurs le cœur de l’une des découvertes de l’année 2019 de Québec Science. Des chercheurs de l’Université de Montréal et de l’Université McGill ont constaté que, chez des souris, une certaine mutation génétique prédisposant au parkinson ne suffisait pas à provoquer la maladie. Mais en infectant ces mêmes rongeurs avec la bactérie E. coli, cela poussait leur système immunitaire à attaquer les neurones dopaminergiques, ceux-là mêmes qui meurent chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. Publiés dans Nature, ces résultats montrent le rôle déterminant de la réaction immunitaire dans l’apparition des symptômes.

Ces pistes de recherche sont encore à éclaircir, mais une armée dévouée y travaille !

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Des agents doubles à dompter

Elles sont les sentinelles du cerveau, mais, à trop vouloir le défendre, elles retournent parfois leurs armes contre lui. Elles, ce sont les cellules microgliales, qui veillent sur nos neurones. Longtemps négligées par la recherche, ces cellules immunitaires suscitent de plus en plus d’intérêt, car elles sont probablement en cause dans toutes les affections cérébrales, maladie d’Alzheimer au premier chef.

« Les microglies s’accumulent dans les plaques séniles [qui se forment dans le cerveau des personnes atteintes]. Leur densité y est de deux à cinq fois plus élevée qu’ailleurs dans le cerveau », explique Joseph El Khoury, dont le laboratoire étudie l’immunité du cerveau au Massachusetts General Hospital, à Boston. On sait aussi que la moitié des gènes associés au risque de la maladie d’Alzheimer sont des gènes de l’immunité, qui s’expriment notamment dans les microglies. « Dès que les protéines anormales commencent à s’accumuler, ces cellules le sentent et déclenchent une inflammation. Mais à long terme, cette réponse inflammatoire contribue à la neurodégénérescence », résume l’immunologue. Une arme à double tranchant dont les mécanismes ont été confirmés clairement dans une étude publiée en mars 2020 dans la revue Cell Reports.

Ces agents doubles pourraient-ils être « domptés » pour freiner l’évolution de la maladie ? C’est ce qu’espéraient des chercheurs en administrant de la minocycline à des personnes souffrant d’alzheimer. Cet antibiotique, utilisé de longue date contre l’acné, semble avoir un effet anti-inflammatoire sur la microglie et s’était montré prometteur chez la souris. L’essai clinique s’est malheureusement avéré négatif et s’est achevé en novembre 2019. La preuve que rien n’est simple avec le système immunitaire.

Néanmoins, les microglies sont loin d’avoir livré leurs secrets. Découvertes par microscopie il y a 100 ans, elles sont longtemps passées pour de sages vigies qui attendent passivement l’ennemi, détruisant à l’occasion les pathogènes ou aspirant les débris cellulaires. Marie-Ève Tremblay sait qu’il n’en est rien : en les observant « en direct » dans le cerveau de souris vivantes, cette chercheuse, alors postdoctorante, a fait une découverte majeure en 2005. « Nous avons montré qu’elles sont actives même dans le cerveau en santé et qu’elles interagissent avec les synapses, les connexions entre les neurones. C’était vraiment nouveau à l’époque », dit celle qui est désormais titulaire de la Chaire de recherche du Canada en plasticité neuro-immunitaire en santé et thérapie, intégrée au Centre de recherche du CHU de Québec-Université Laval.

« On sait qu’elles peuvent remodeler les circuits neuronaux en avalant certaines synapses par phagocytose en réponse à des facteurs environnementaux comme une alimentation carencée, le stress, le manque d’activité physique ou le vieillissement », résume-t-elle. Dans les maladies neurodégénératives, la plasticité est essentielle pour compenser les pertes de neurones. Or, si l’inflammation prend trop de place, les microglies sont moins disponibles pour accomplir les autres fonctions. « Elles sont piratées », indique Marie-Ève Tremblay, qui vient de repérer un nouveau sous-type de microglie qui se multiplie en cas de maladie et qui pourrait être ciblé par des traitements. « Si l’on restaure les fonctions physiologiques de ces cellules, on pourrait agir sur beaucoup de maladies, dont l’alzheimer mais aussi la schizophrénie et la dépression majeure, assure la jeune femme. C’est vraiment très prometteur. »

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