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15-02-2018

La greffe de matières fécales fait des miracles contre l’infection à la bactérie Clostridium difficile. À tel point que les chercheurs envisagent de l’utiliser contre d’autres troubles.

On daigne à peine les regarder, encore moins les sentir. Nos excréments sont sans conteste l’un des plus grands tabous de notre société aseptisée. Pourtant, malgré le dégoût qu’ils inspirent, ils sont précieux.

Leur valeur? Quarante dollars pièce, précisément. Du moins dans le Massachusetts, aux États-Unis, où OpenBiome achète cet or brun depuis 2012 auprès de donneurs triés sur le volet. Cet organisme à but non lucratif est la plus grande banque de selles au monde. Sa mission : sauver des vies avec des matières fécales.

Car celles-ci recèlent une richesse insoupçonnée, une armée de « bonnes » bactéries qui ont le potentiel de rééquilibrer les flores intestinales mal en point. En 2017, OpenBiome a ainsi expédié des fioles de selles filtrées dans près de 1 000 centres médicaux aux 4 coins des États-Unis, où ont été prodigués plus de 10 000 traitements.

Les destinataires? Des personnes atteintes d’une infection récidivante au Clostridium difficile, cette bactérie qui se contracte le plus souvent à l’hôpital et qui cause des diarrhées chroniques parfois mortelles (environ 30 000 morts par an aux États-Unis; 250 l’an passé, au Québec).

Pour les guérir, rien ne vaut la «greffe de caca», ou transplantation de microbiote fécal (TMF). Le concept est d’une simplicité désarmante : il suffit d’administrer les selles d’un donneur sain dans le tube digestif du malade, par sonde nasale, par coloscopie ou par lavement le plus souvent, pour éradiquer l’infection à tous les coups, ou presque.

Une idée venue de loin

Si la pratique semble ancestrale, c’est qu’elle ne date pas d’hier. Déjà, au IVe siècle, le savant chinois Ge Hong recommandait dans ses traités de médecine l’administration orale d’un bouillon de selles en cas de diarrhée sévère. En 1958, un premier article scientifique décrit l’efficacité de la greffe fécale chez quatre Américains atteints de colite à C. difficile. Plusieurs équipes expérimentent ensuite la chose dans le monde, sans trop s’en vanter.

Au Québec aussi, on tente le coup. « Ici, la première transplantation a été faite en 1992. En 2002, une revue des six premiers cas est publiée », se rappelle Louis Valiquette, microbiologiste et infectiologue au CHU de Sherbrooke. Inquiétant et peu ragoûtant, le traitement reste dans l’ombre jusqu’en 2013.

Cette année-là, une première étude randomisée, publiée dans le New England Journal of Medicine, démontre de façon éclatante l’efficacité de la TMF. En cas d’infection récidivante à C. difficile, le taux de guérison après greffe fécale atteint 80 % à 90 % (contre environ 30 % avec le traitement antibiotique).

«C’est quasiment magique. Les résultats sont vraiment extraordinaires et immédiats», témoigne Harry Sokol, gastroentérologue à l’hôpital Saint-Antoine, à Paris, et président du Groupe français de transplantation fécale qu’il a mis sur pied fin 2014.

Dans la foulée de cette reconnaissance officielle, les selles obtiennent le statut de «médicament» dans plusieurs pays d’Europe, aux États-Unis et au Canada.

Au Québec, les grands hôpitaux pratiquent aujourd’hui la TMF de façon routinière, même si le nombre total de personnes en ayant bénéficié est inconnu, faute de suivi provincial ou fédéral. Les selles sont ainsi devenues le remède de choix en cas de rechutes multiples à cause de C. difficile, l’infection étant de plus en plus résistante aux antibiotiques avec un taux de rechute qui peut atteindre 65 %.

Banque de selles

C’est d’ailleurs après avoir vu l’un de leurs amis lutter contre la bactérie pendant 18 mois (malgré 7 cures d’antibiotiques !) que James Burgess et Mark Smith, ex-étudiants au Massachusetts Institute of Technology, ont fondé OpenBiome, la seule banque publique de selles en Amérique du Nord. Leur souhait : rendre la TMF plus accessible et plus sécuritaire.

Pour cela, l’équipe a « professionnalisé » le don, faisant notamment passer une batterie de tests microbiologiques aux donneurs. « Au terme de notre processus très rigoureux, seuls 3% des candidats sont retenus. C’est plus facile d’être admis à Harvard que de donner son caca!» s’amuse Zain Kassam, chef du service médical d’OpenBiome.

Ainsi, il faut être en forme, avoir moins de 50 ans, ne souffrir d’aucune maladie infectieuse et être sacrément dévoué : les donneurs, qui habitent tous dans la région de Boston où est située la banque, doivent venir 3 fois par semaine pendant au moins 60 jours, pour rentabiliser le processus.

Salle de bain pour les donneurs d’OpenBiome, aux États-Unis

À chaque visite, ces bons samaritains se soulagent sur les toilettes d’OpenBiome, qui sont équipées d’un «tupperware» récupérateur, et apportent la boîte – fermée – au technicien. Une fois broyées et filtrées, les selles sont stockées à -80 °C jusqu’à leur utilisation. Un don de 150 g peut fournir le matériel pour cinq traitements. «Nous avons un réseau incroyable de donneurs, qui sont de véritables champions de la santé publique, affirme le docteur Kassam. Certains d’entre eux sont avec nous depuis des années, mais on cherche toujours de nouveaux candidats.»

Car la demande est exponentielle. En 3 ans, OpenBiome a ajouté 800 cliniques à sa liste de partenaires, multiplié par 5 le nombre de traitements expédiés (dans les 50 États américains et 7 autres pays) et lancé pas moins de 25 études cliniques.

Un engouement qui reflète l’intérêt croissant des médecins et chercheurs pour le microbiote intestinal. Ces milliers de milliards de micro-organismes logés dans nos entrailles semblent impliqués dans toutes nos fonctions vitales. Et on sait désormais qu’une kyrielle de pathologies s’accompagnent d’anomalies du microbiote : cancers, maladies cardiovasculaires, neurodégénératives, inflammatoires, etc.

Cela signifie-t-il que les matières fécales de donneurs sains, en rétablissant un microbiote « normal », pourraient faire des miracles contre l’alzheimer, le diabète, l’autisme ou le syndrome de l’intestin irritable ? C’est ce que cherchent à savoir les scientifiques qui mènent actuellement plus de 200 essais cliniques sur la TMF de par le monde, enthousiasmés par son succès contre C. difficile.

Hélas, il semble ardu de reproduire ces résultats spectaculaires. «Pour l’instant, les maladies pour lesquelles on a le plus de données sont la rectocolite hémorragique [NDLR : colite ulcéreuse] et la maladie de Crohn, des affections inflammatoires de l’intestin », explique Harry Sokol. Les résultats sont plutôt positifs, sans être merveilleux.

«Mais les essais menés jusqu’ici ont tous été faits pour induire la rémission avec des administrations répétées. Or, l’idée de calmer une inflammation avec des selles est discutable. Nous venons de lancer un essai pour maintenir la rémission avec la TMF chez des patients déjà stables, et les résultats sont très encourageants.»

Du côté canadien, l’équipe de Nikhil Pai et Jelena Popov, de l’hôpital pour enfants McMaster, s’apprête à tester la greffe fécale chez 50 enfants atteints de colite ulcéreuse.

«Les options de traitement actuelles sont des médicaments à prendre toute la vie, qui peuvent entre autres causer des atteintes rénales, hépatiques, pulmonaires, en plus d’augmenter le risque d’infection et de perturber la croissance. La TMF pourrait offrir une solution de rechange, rapide, simple et sans douleur pour les enfants, même très jeunes. Son potentiel est exceptionnel », estime Nikhil Pai.

S’affranchir des selles

Le traitement a beau être prometteur, il n’en inquiète pas moins les autorités de santé publique et les chercheurs eux-mêmes. Car transplanter du caca, même s’il est donné avec amour, est un geste hautement risqué.

Ces dernières années, on a vu fleurir sur Internet des tutoriels et vidéos montrant la marche à suivre pour se concocter une greffe fécale maison, comme remède à toutes sortes de maux. «C’est une très mauvaise idée, indique Mickael Bouin, gastroentérologue au CHU de Montréal. Les médias ont contribué à mettre cela sur un piédestal. J’ai des patients qui me

demandent des greffes, quel que soit le mal dont ils souffrent… Mais il ne faut pas oublier que les selles sont pour l’instant davantage une source de maladies que de guérison!» Et de rappeler que très peu de patients répondent aux critères officiels pour recevoir une telle transplantation.

«Le hic, c’est qu’on ne sait pas ce qu’on fait. C’est l’inconnu! En cas de maladie chronique, comme l’autisme notamment, c’est inimaginable de pratiquer des greffes fécales régulières pendant 20 ans alors qu’on ne sait pas ce qu’on transfère», avertit Harry Sokol.

Sans compter que les effets varient selon le donneur, et qu’il est impossible de « standardiser » des excréments. « Il y a aussi des composantes du microbiote qui sont importantes pour certaines affections seulement, ou pour un patient donné, mais pas pour un autre, dit-il. Les essais cliniques actuels sont importants pour comprendre le rôle du microbiote, mais n’ont pas pour but d’aboutir à des traitements de routine pour les maladies autres que C. difficile. Il faut les voir comme des outils de découverte. »

En effet, la greffe fécale n’est pas une fin en soi. « Le but, à terme, c’est d’isoler les bactéries efficaces et de ne plus utiliser les selles », souligne Cécile Tremblay, microbiologiste responsable des TMF au CHU de Montréal.

Mais trouver les bactéries ayant un potentiel thérapeutique est plus difficile que de trouver une aiguille dans une botte de foin : environ 2 kg de ces micro-organismes grouillent en nous, et on en a déjà recensé environ 1 000 espèces.

« Et on ne parle même pas des virus qui sont 100 fois plus nombreux ! ajoute Patrice Cani, chercheur en microbiologie de l’université catholique de Louvain, en Belgique. Cela dit, on sait qu’une seule espèce peut avoir des effets importants. Par exemple, les lactobacilles ou les bifidobactéries sont cruciaux dans la petite enfance pour protéger contre les diarrhées et éduquer le système immunitaire. »

Chez les adultes aussi, certains microbes ont plus d’influence que d’autres. C’est le cas d’Akkermansia muciniphila, qui représente 1 % à 5 % de nos bactéries intestinales, sur laquelle ce chercheur travaille depuis plus de 10 ans. « Dans l’intestin des personnes atteintes de diabète de type 2 ou d’obésité, cette bactérie est systématiquement moins abondante. On sait qu’elle dialogue avec le système immunitaire et réduit l’inflammation », dit-il.

Dans des travaux qui ont suscité beaucoup d’espoir, son équipe a démontré qu’A. muciniphila avait même un effet protecteur contre l’obésité. Ainsi, il suffit d’administrer une dose quotidienne d’A. muciniphila à des souris soumises à un régime riche en graisses pour qu’elles grossissent deux fois moins que leurs voisines. L’effet sera-t-il le même chez l’humain?

«On est en train de tester l’innocuité de la bactérie chez 50 personnes en surpoids ou obèses, et tout semble correct. Elles en prennent deux doses tous les jours, par voie orale. Les premiers résultats seront connus au printemps.» Patrice Cani espère voir une amélioration de certains marqueurs associés à l’obésité, comme le taux de cholestérol et la résistance à l’insuline.

Isoler les meilleures bactéries, c’est aussi ce que cherche à faire Harry Sokol. Sa protégée à lui s’appelle Fæcalibacterium prausnitzii. « Elle est absente chez les personnes atteintes de la maladie de Crohn. On va essayer de l’administrer comme un probiotique chez ces malades », indique-t-il.

Mais tous les experts l’admettent : malgré les progrès de la génomique, la recherche avance à tâtons, faute de comprendre les mécanismes en jeu. Et l’incroyable complexité des interactions entre le microbiote et l’hôte risque de donner du fil à retordre aux scientifiques pendant longtemps. « On ne sait même pas comment nos propres cellules fonctionnent avec précision…

Alors on est loin de comprendre comment nos bactéries dialoguent avec nos cellules, et vice versa, reprend Patrice Cani. Est-ce la bactérie elle-même ou les métabolites qu’elle produit qui ont un effet sur l’immunité, par exemple ? Est-ce qu’une espèce travaille seule ou de concert avec d’autres ? On peut faire le parallèle avec les plantes médicinales : parfois, la bouillie marche, mais on ne sait pas isoler la molécule active. »

Des détails qui importent peu aux personnes aux prises avec C. difficile, prêtes à tout pour retrouver la santé. « Chaque don a le potentiel de transformer une vie », affirme Zain Kassam d’OpenBiome. Au moment d’écrire ces lignes, la banque s’apprête à envoyer son 30 000e traitement et vient de lancer une étude pour voir si la TMF permet de rétablir une flore saine chez les personnes souffrant de malnutrition sévère. À la manière des dons d’organe, nos excréments restent donc, pour certains, un cadeau providentiel.

Le flou canadien

Au Canada, il n’existe pas de banque de selles. « On y a déjà expédié un traitement en urgence, mais la réglementation ne le permet plus », explique Zain Kassam d’OpenBiome.

En effet, Santé Canada considère que la «bactériothérapie» est encore expérimentale, et impose que le donneur soit connu du patient ou du médecin. Une fois les selles obtenues (souvent du conjoint ou de la conjointe), les médecins s’assurent qu’elles sont exemptes de virus, bactéries et parasites.

Elles sont ensuite administrées par lavement, «par colonoscopie dans le gros intestin, ou par voie haute, avec une sonde nasale allant jusque dans l’intestin grêle», explique Mickael Bouin, du CHUM. Au CHU de Québec, où une trentaine de personnes ont été traitées depuis l’été 2016, on opte pour des capsules contenant les filtrats concentrés de matières fécales.

« Les patients ingèrent 60 capsules en 2 jours, ce qui est moins invasif qu’une colonoscopie. Je m’attendais à plus de dédain, mais ils acceptent le traitement sans problème », explique la microbiologiste-infectiologue Nathalie Turgeon.

Dans une étude publiée fin 2017, l’Albertain Thomas Louie, l’un des spécialistes canadiens de la TMF, a d’ailleurs prouvé que les capsules orales étaient aussi efficaces que la colonoscopie pour l’éradication de C. difficile chez 116 patients. « La pilule simplifie la procédure, diminue les coûts et pourrait améliorer l’accès au traitement», estime-t-il.

Santé Canada a beau encadrer la pratique dans les grandes lignes depuis 2015, chaque hôpital se débrouille dans son coin pour mettre en place son propre protocole. Les experts contactés ne savent d’ailleurs pas précisément combien de personnes ont reçu une greffe fécale dans leurs hôpitaux respectifs.

Il n’y a ni groupe de travail ni suivi, comme le confirme le ministère de la Santé et des Services sociaux du Québec qui « ne dispose pas de données précises», mais qui indique que le Comité de biovigilance «estime qu’il serait souhaitable que la pratique soit standardisée pour la sélection des donneurs, le dépistage et la préparation des greffons».

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