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Santé

Peut-on prédire la tempête immunitaire?

14-05-2020

Image de cytokines. Wikimedia Commons

Q : « Pourrait-on prédire si une personne a un risque élevé d’avoir une tempête de cytokines si elle contracte le virus? », demande Jean Pellerin, de Montréal.

R : La tempête de cytokines est un phénomène très complexe, encore mal connu, et qui implique une grande variété de molécules produites par une grande variété de cellules. Tant qu’on ne sait pas exactement comment elle se produit chez certaines personnes infectées par le SARS-CoV-2, on ne peut pas la prédire car elle survient brusquement, en réaction au virus.

Partout à travers le monde, cependant, des études en génétique ont démarré pour essayer de voir si on peut associer les formes les plus sévères de la maladie à certaines variations génétiques dans le génome humain : la COVID-19 Host Genetics Initiative, un programme international pour mettre en commun les connaissances à ce sujet, recense déjà plus de 160 projets de recherche lancés à travers le monde, comme la Biobanque québécoise de la COVID-19 pilotée par le Dr Vincent Mooser de l’Université McGill. Ces études vont surtout permettre de mieux comprendre ce qui se passe dans la réaction au virus, et pourraient amener de nouvelles pistes de traitement. Mais on est très loin de pouvoir prédire qui est à risque accru avec un test de routine.

Depuis le début de la pandémie, plusieurs études ont montré qu’une partie des personnes les plus gravement malades de la COVID-19 semblent victimes de cette fameuse tempête de cytokines, un emballement de leur système immunitaire. On ne sait pas encore quelle proportion des décès est due à cette hyperinflammation. Les cytokines sont des molécules produites par les globules blancs, qui servent de signaux de communication entre ces cellules et permettent d’orchestrer la réaction immunitaire par laquelle le corps combat l’ennemi. Elles se fixent sur des récepteurs sur la membrane des cellules, à qui elles indiquent ainsi quoi faire. Il existe plusieurs familles de cytokines, classées selon leur structure moléculaire, comme les interférons, les interleukines ou les chimiokines, qui jouent différents rôles. Certaines, par exemple, servent à attirer plus de globules blancs sur le site de l’infection, d’autres activent les cellules macrophages capables de détruire le virus. Beaucoup indiquent aux cellules de produire d’autres molécules, comme des enzymes, qui peuvent inhiber ou renforcer l’action des cytokines de manière à doser la réaction immunitaire.

En temps normal, lors d’une infection, tout ceci est finement régulé jusqu’à ce que l’ennemi soit éventuellement terrassé. Mais lors d’une tempête de cytokines, ou orage cytokinique, le système s’emballe : sans qu’on sache pourquoi, certaines cytokines sont produites en trop grandes quantités, provoquant une inflammation généralisée : la tension artérielle et le taux d’oxygène dans le sang chutent, les vaisseaux sanguins deviennent plus perméables et les cytokines se répandent dans le corps où elles causent de graves dommages aux organes vitaux, notamment aux poumons, au cœur et aux reins.

On sait que cette réaction anormale peut survenir à la suite d’une infection virale. On pense qu’elle fut à l’origine de la plupart des décès lors de la pandémie de grippe espagnole de 1918 et de l’épidémie de SRAS de 2003. Ce phénomène peut aussi se manifester chez des personnes atteintes d’une maladie du système immunitaire, comme l’arthrite juvénile, et peut être un effet indésirable de certaines thérapies cellulaires contre des leucémies.

Dans le cas de la COVID-19, les chercheurs pensent avoir identifié certaines cytokines, comme l’interleukine-1 (IL-1) et l’interleukine-6 (IL-6) qui sont libérées en trop grandes quantités dans les cas critiques. Plusieurs essais de traitements en cours visent à vérifier si des molécules connues pour agir sur ces cytokines, ou sur leurs récepteurs membranaires, pourraient avoir un effet lors d’une infection par le SARS-CoV-2. La colchicine testée par l’Institut de cardiologie de Montréal, par exemple, vise l’IL-1, alors que plusieurs molécules, comme le tocilizumab, visent l’IL-6. Toute la difficulté consiste à empêcher la tempête de cytokines sans pour autant que le virus ne profite de la baisse des défenses immunitaires pour regagner du terrain.

Comme les tempêtes de cytokines frappent seulement une fraction des personnes infectées par le virus, plusieurs chercheurs ont émis l’hypothèse que ce phénomène pourrait être lié à la génétique des individus. L’ADN présent dans le noyau des cellules contient les instructions qui leur dictent quelles molécules elles doivent sécréter, et donc quels récepteurs sont présents dans leurs membranes. Il existe de petites variations entre les personnes, des polymorphismes, qui font en sorte de modifier le type ou la quantité de protéines pour lesquels code chaque gène.

Quelques gènes sont déjà dans le collimateur des chercheurs. Par exemple, celui qui code pour le récepteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE-2), que le virus utilise comme porte d’entrée pour pénétrer dans les cellules. Ou celui d’une enzyme, la TMPRSS2, qui coopère avec ACE-2, et celui de ACE-1 dont on sait qu’il existe certaines variations qui modèlent l’expression d’ACE-2. Pour ACE-1, des chercheurs belges pensent même avoir établi une corrélation entre  la fréquence de certains polymorphismes et la distribution géographique de la sévérité de la maladie. Des études encore préliminaires suggèrent aussi que des mutations des gènes commandant la production des antigènes des leucocytes humains (HLA) pourraient avoir leur importance, comme l’ont suggéré des chercheurs chinois dans une prépublication fin mars. Ces molécules servent à reconnaitre ses propres cellules et sont à la base de la distinction entre les différents groupes sanguins.  À New York, le généticien Jean-Laurent Casanova regarde pour sa part les moins de 50 ans en bonne santé, victimes de formes graves de la COVID-19, pour voir en quoi leur génome semble se distinguer de celui de leurs semblables.

Mais la clé de la réponse immunitaire et de la tempête de cytokines a bien peu de chances d’être liée à une mutation unique. De multiples combinaisons pourraient enrayer la réponse immunitaire à un niveau ou à un autre pour déclencher cette réaction. Autant toutes ces recherches sont très utiles pour mieux comprendre la maladie et trouver des moyens d’action, autant il n’est pas garanti qu’on puisse un jour identifier les individus à risque sur la seule base de leur génétique, et concevoir des tests assez spécifiques pour qu’ils soient utilisables pour la prévention.

La COVID-19 suscite énormément de questions. Afin de répondre au plus grand nombre, des journalistes scientifiques ont décidé d’unir leurs forces. Les médias membres de la Coopérative nationale de l’information indépendante (Le Soleil, Le Droit, La Tribune, Le Nouvelliste, Le Quotidien et La Voix de l’Est), Québec Science et le Centre Déclic s’associent pour répondre à vos questions. Vous en avez? Écrivez-nous. Ce projet est réalisé grâce à une contribution du Scientifique en chef du Québec et du Facebook Journalism Project.

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