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Santé

Les promesses de la thérapie «antisens»

La thérapie « antisens » pourrait freiner la progression de la chorée de Huntington, une redoutable maladie héréditaire. Et elle pourrait même contrer toutes sortes de troubles neurodégénératifs. Un vent d’espoir dans un domaine abonné aux échecs.
15-06-2020

Mélanie Gaudette est heureuse. Elle le répète souvent et l’on n’a pas de mal à la croire. Cette lumineuse brune de 30 ans a une joie de vivre contagieuse et cultive tellement de passions que deux heures de discussion n’auront pas suffi à en faire le tour. Le jour de notre rencontre, dans un café montréalais, elle revenait tout juste d’Équateur, où elle était allée faire du kayak en eau vive, son sport de prédilection. Ce qui ne l’empêche pas d’être aussi adepte de la plongée sous-marine, de l’alpinisme, du ski et du triathlon.

«J’adore grimper les montagnes et relever des défis sportifs. J’aime voir que mon corps peut tout accomplir», dit-elle. Grande voyageuse, elle s’anime aussi en évoquant son travail d’ingénieure civile et son copain dont elle est folle amoureuse. Ah oui, elle est également violoniste à ses heures !

Mélanie Gaudette a la rage de vivre de ceux qui côtoient la maladie de près : elle porte une mutation génétique qui la condamne à coup sûr à développer la chorée de Huntington. Cette affection neurodégénérative fatale provoque des troubles moteurs, cognitifs et psychiques et se manifeste à l’âge adulte, entre 30 et 50 ans en général.

Le gène maudit court dans sa famille : c’est d’abord sa grand-mère qui a eu des symptômes, puis son père et sa tante, qu’elle a tous deux accompagnés jusqu’au décès. Elle visite toutes les semaines un oncle malade depuis 20 ans et placé en résidence, ainsi qu’une autre tante encore autonome. Mélanie Gaudette a un frère et deux sœurs ainsi que de nombreux cousins. Du lot, elle est la seule qui a passé le test génétique pour savoir si elle allait tomber malade à son tour. Elle présentait un risque sur deux. «L’incertitude était lourde, et je veux avoir des enfants. Je voulais savoir si j’avais le gène pour ne pas le leur transmettre.» Après le coup de massue de l’annonce, il y a deux ans, la jeune femme a vite rebondi.

La maladie ne lui fait pas peur. Elle fait du bénévolat dans un camp d’été destiné aux personnes qui en sont atteintes et est très engagée au sein de la Société Huntington du Québec. Elle organise des campagnes de financement pour la recherche et s’intéresse de près aux avancées médicales qu’elle permet. « Pour la génération suivante, dont mes neveux qui ont peut-être le gène, on attend beaucoup de la recherche », admet-elle avec émotion.

Barrer la route au mal

À ce jour, aucun traitement efficace n’existe pour corriger le gène défectueux qui conduit à la production d’une protéine anormale, la huntingtine. Celle-ci s’accumule dans tous les tissus, mais finit par poser problème dans les neurones, qu’elle détruit à petit feu. Une mécanique inexorable qui pourrait enfin être enrayée, après des décennies de recherche.

Car au Centre hospitalier de l’Université de Montréal (CHUM), où Mélanie Gaudette est par ailleurs suivie, une équipe teste actuellement un traitement expérimental prometteur. « Cela suscite énormément d’espoir, affirme Sylvain Chouinard, neurologue et chercheur au Centre de recherche du CHUM. Si l’on parvient à ralentir la progression de la maladie, ça changera le paradigme et peut-être que davantage de personnes feront le test prédictif. Aujourd’hui, faute de traitement, seuls de 10 à 15 % des individus à risque passent le test. »

Le médicament en question, c’est un « oligonucléotide antisens » (ou ASO, l’acronyme anglais). Derrière ce nom rébarbatif se cache une petite molécule qui bloque la chaîne de production de la huntingtine dans les cellules. Résultat : elle freine l’accumulation de la protéine fautive et limite les dégâts.

C’est du moins ce qu’espèrent les chercheurs et ce que devrait déterminer l’essai clinique de phase III auquel participent 90 centres hospitaliers dans le monde, dont le CHUM. Au total, environ 900 personnes présentant des symptômes de la chorée de Huntington recevront tous les deux mois le fameux traitement antisens, soit une injection directement dans le bas du dos dans le liquide céphalorachidien, qui baigne le cerveau.

Dans un essai préliminaire sur 46 patients, le traitement a réduit de 20 à 40 % les niveaux de huntingtine dans ce liquide. Reste à confirmer l’effet sur la progression de la maladie (les résultats sont attendus en 2022). « Pour l’instant, tout ce que je peux dire en observant mes patients, c’est que je suis très optimiste », déclare avec enthousiasme Alby Richard, un jeune neurologue qui mène l’essai avec le Dr Chouinard.

Il est d’autant plus emballé que les ASO pourraient révolutionner d’autres champs de la neurologie, où plusieurs diagnostics sont synonymes de condamnation à mort. Car ces oligonucléotides peuvent être fabriqués sur mesure pour faire barrage, en théorie, à la production de n’importe quelle protéine dysfonctionnelle.

Ionis l’a bien compris. Cette entreprise pharmaceutique américaine pionnière dans le domaine des oligonucléotides antisens, qui a mis au point le traitement anti-huntingtine en cours d’essai, compte plus de 40 molécules de ce genre dans ses éprouvettes. Six d’entre elles ciblent des maladies neurodégénératives, les autres des troubles respiratoires, auto-immuns et inflammatoires entre autres. Au total, plus de 90 essais cliniques ont été entrepris, la plupart pour des affections génétiques jusqu’ici incurables.

Le prix du succès

Le Spinraza, oligonucléotide antisens commercialisé contre l’amyotrophie spinale, est l’un des traitements les plus chers du monde : environ 750 000 $ la première année et 375 000 $ par an à vie. En 2018, Québec a annoncé qu’il rembourserait le médicament pour les enfants susceptibles de souffrir du type I, II ou III de la maladie, qui touche 7 Québécois sur 100 000 (environ 600).

Démonstration de force

Si l’engouement est tel, c’est que les ASO ont déjà démontré leur potentiel pour traiter une maladie génétique fatale, l’amyotrophie spinale. Dans les formes les plus graves de cette maladie, qui détruit les neurones commandant les muscles, les enfants atteints ne parviennent jamais à s’asseoir ni à marcher, et leurs muscles respiratoires finissent par ne plus fonctionner. Les premiers nouveau-nés qui ont reçu le médicament conçu par Ionis, le nusinersen (commercialisé sous le nom de Spinraza depuis 2017 au Canada), ont grandi presque normalement et sont encore en vie plusieurs années plus tard. « C’est miraculeux, on peut presque parler de guérison », s’émeut Alby Richard.

« S’il y a un gène défectueux en cause, alors il y a une chance de contrer la maladie avec les ASO », résume Steve Wilton, directeur du Centre de médecine moléculaire et de thérapies innovantes à l’Université Murdoch, en Australie. C’est lui qui a créé un autre ASO providentiel (approuvé aux États-Unis) contre la myopathie de Duchenne, qui touche des jeunes garçons, et il ne compte pas s’arrêter là. « Mon laboratoire travaille actuellement sur plus de 50 maladies, affectant les reins, les yeux, les systèmes neurologique et musculaire », énumère-t-il.

Si les maladies génétiques sont les meilleures candidates pour les ASO, c’est que leur « mécanique » est assez simple. Quand un gène est muté, les instructions qu’il porte sont erratiques. La cellule « lit » ces instructions en copiant d’abord le gène, lettre par lettre, sous forme d’une molécule appelée ARN messager. Cette « photocopie » est ensuite déchiffrée par l’usine cellulaire, qui fabrique la protéine correspondante. Si les instructions de départ sont fausses, la protéine finale sera défectueuse. À défaut de pouvoir réparer facilement le code génétique muté, pourquoi ne pas intercepter l’ARN messager et l’empêcher d’être déchiffré en protéine ? C’est le concept simple derrière les oligonucléotides antisens. Ces molécules sont en fait de petits brins d’ADN qui sont des « miroirs » de l’ARN messager qu’on veut cibler (oligo signifie « quelques », et les nucléotides sont les lettres de base du code génétique).

« Les oligonucléotides antisens permettent de n’agir que sur la protéine ciblée, donc il y a peu d’effets secondaires. C’est une approche très polyvalente. »

Philippe Barthélémy, chimiste à l’Université de Bordeaux

Or, les lettres qui composent le code génétique aiment s’apparier : pour preuve, la longue chaîne d’ADN est constituée de deux hélices qui « s’aimantent » l’une à l’autre, les nucléotides C s’attachant aux G, les T aux A. En insérant un brin d’ADN complémentaire, dit antisens car inversé par rapport à l’ARN messager ciblé (il contient des C là où il y a des G par exemple), on force l’appariement. L’oligonucléotide antisens se fixera donc comme un aimant à l’ARN messager, qui doit normalement voyager en solo pour être lu.

« Ce complexe hybride ARN-ADN est anormal : il est donc reconnu par une enzyme, nommée RNase H1, qui vient le détruire, ce qui empêche la production de la protéine », explique Philippe Barthélémy, chimiste spécialiste des oligonucléotides à l’Université de Bordeaux. Les oligonucléotides peuvent aussi jouer, par divers mécanismes, sur le « peaufinage » des protéines : les empêcher d’être anormalement coupées et ainsi rétablir la chaîne de production dans certaines affections où une protéine clé est manquante.

Ces mécanismes ont été découverts à la fin des années 1970, mais il aura fallu des décennies pour réussir à tromper les cellules, qui détruisaient les ASO avant qu’ils parviennent à leur cible. « Ce qui est nouveau, c’est qu’on maîtrise la chimie des oligonucléotides et qu’on a amélioré leur durée de vie et leur mode de délivrance », dit le chercheur.

En y ajoutant des lipides ou des sucres, les chimistes ont réussi à créer des oligonucléotides stables, qui peuvent être internalisés par les cellules. Leur durée d’action permet d’espacer un peu les traitements (tous les deux à quatre mois), qui doivent être donnés à vie.

Autre avantage majeur : en raison de leur petite taille, ces brins d’une vingtaine de nucléotides de long peuvent atteindre le système nerveux central, c’est-à-dire la moelle épinière et le cerveau, des forteresses difficiles à pénétrer pour la vaste majorité des médicaments. Pour la première fois, il devient donc « facile » d’intervenir au cœur même des neurones. Steve Wilton vient d’ailleurs de déposer un brevet relatif aux formes génétiques de la maladie de Parkinson. Les formes familiales de la sclérose latérale amyotrophique, une implacable maladie neuromusculaire, sont aussi dans le collimateur d’Ionis, qui lancera un essai clinique de phase III pour faire « taire » la protéine SOD1, en cause dans 20 % de ces formes génétiques. Sans oublier les maladies liées à un prion, comme celle de Creutzfeldt-Jakob.

Mais ce n’est pas tout. Selon Robert MacLeod, scientifique chez Ionis, les oligonucléotides peuvent être mis au point très vite et ils ont tous le même profil pharmacologique (seule la séquence de lettres change), ce qui limite les mauvaises surprises en phase clinique. « Les oligonucléotides antisens permettent de n’agir que sur la protéine ciblée, donc il y a peu d’effets secondaires. C’est une approche très polyvalente », confirme Philippe Barthélémy.

Voilà pourquoi de plus en plus de chercheurs pensent que les oligonucléotides ont un rôle à jouer bien au-delà des maladies purement génétiques. Il faut dire que beaucoup de maladies dites « multifactorielles », aux causes floues, se traduisent par le dérèglement d’une ou de plusieurs protéines maîtresses. Prenez la plupart des cancers : bien souvent, la multiplication incontrôlée des cellules est alimentée par une protéine déglinguée, une « forte tête » qui mène la danse. Philippe Barthélémy a justement trouvé des « recettes » d’ASO contre certains cancers, mais aussi contre la douleur chronique et des bactéries résistantes aux antibiotiques.

Steve Wilton, en Australie, ratisse large lui aussi. Il s’attaque notamment à la sclérose en plaques, une maladie auto-immune qui provoque des lésions au cerveau et à la moelle épinière. Pas d’origine génétique claire ici… Mais les globules blancs suractivés qui causent ces lésions affichent à leur surface des quantités anormalement élevées d’une protéine, l’intégrine alpha. Chez la souris, en réduisant la production de cette protéine à l’aide d’oligonucléotides, les chercheurs ont nettement diminué les paralysies dues à la maladie.

Échec annoncé ?

Certains sont même prêts à tenter le coup avec deux fléaux qui tiennent la science en échec : les maladies d’Alzheimer et de Parkinson. « Ces affections ont en commun le fait qu’une protéine anormale se dépose en grande quantité dans le cerveau », explique Alby Richard. On parle de l’alpha-synucléine dans la maladie de Parkinson et des protéines A-bêta et tau dans l’alzheimer… Toutes forment des amas mortels pour les neurones, même si l’on ne comprend pas bien ce qui déclenche leur agrégation.

« Pour ces maladies, les ASO peuvent corriger certains mécanismes moléculaires dérégulés », estime Michelle Hastings, chercheuse à la Rosalind Franklin University, à Chicago. Dans une étude publiée en 2018, elle a utilisé des oligonucléotides antisens pour réguler la production de protéines bêta-amyloïdes chez la souris. « La surproduction de bêta-amyloïdes est associée aux formes familiales de la maladie d’Alzheimer, donc cette approche cible un processus simple qui est peut-être aussi en cause dans les formes sporadiques [non génétiques] de la maladie. Nous normalisons les niveaux de bêta-amyloïdes sans pour autant les supprimer totalement, car elles jouent probablement un rôle utile dans le cerveau », indique-t-elle.

Autre laboratoire, même discours optimiste : « Dans la maladie d’Alzheimer, il semble y avoir à la fois une surproduction de protéines bêta-amyloïdes et une défaillance dans leur dégradation. Des chercheurs ont aussi montré qu’une augmentation de la production de la protéine tau [l’autre protéine qui s’agrège dans l’alzheimer] ou de sa sécrétion par les neurones est associée à une progression de la maladie. Dans nos modèles animaux, les ASO qui limitent la production de la protéine tau atténuent la perte neuronale et prolongent la survie, même lorsqu’ils sont donnés tardivement », soutient Kathleen Schoch, chercheuse à l’Université Washington à Saint Louis, dans le laboratoire de Tim Miller. L’équipe est l’une des pionnières dans l’utilisation des antisens contre la maladie d’Alzheimer : elle teste actuellement un médicament anti-protéine tau, en partenariat avec Ionis, sur un petit nombre de patients.

Image: Shutterstock

Interrogé sur ces essais cliniques, Judes Poirier se tient sur la réserve. Ce spécialiste de la maladie d’Alzheimer à l’Institut universitaire en santé mentale Douglas en a vu d’autres. « Le problème, c’est qu’on s’est fait échauder : beaucoup de thérapies qui fonctionnaient chez la souris n’ont pas tenu leurs promesses au moment du transfert chez l’humain », rappelle-t-il.

Le bilan est pour le moins décevant : près de 300 molécules ont échoué, dont une dizaine depuis 2016 qui étaient en essai de phase III, donc tout près du but. Beaucoup ciblaient les protéines bêta-amyloïdes. « Quatre composés inhibant la synthèse de la bêta-amyloïde ont été testés : ils ont tous, sans exception, accéléré la maladie chez les patients », remarque Judes Poirier, qui ne croit pas à la « théorie amyloïde », selon laquelle ces protéines sont l’ennemi à abattre. Les mécanismes en cause restant flous, rien ne sert de tirer à l’aveugle, selon lui. « L’alzheimer est une maladie complexe, qui touche plusieurs régions du cerveau, plusieurs types de neurones, et qui évolue sur presque 30 ans… Je ne pense pas que des antisens qui cibleraient la bêta-amyloïde soient une bonne idée. »

Selon lui, le nœud du problème réside dans le fait que les traitements sont testés trop tard dans la progression de la maladie. « Quand les symptômes surviennent, les neurones sont déjà en bonne partie détruits. Il faudrait déceler les premiers marqueurs biologiques et intervenir 15 ou 20 ans avant les symptômes », mentionne-t-il. Voilà quelque chose qui pourrait un jour être fait pour la chorée de Huntington, croit Alby Richard, et pour d’autres maladies génétiques. Les oligonucléotides ont comme vocation ultime la prévention, histoire d’agir bien avant que les protéines diaboliques commencent leurs ravages.

Mélanie Gaudette ne bénéficiera sans doute pas d’un tel sursis ; il faut présenter des symptômes pour participer à l’essai clinique du CHUM. Mais si elle pouvait, elle n’est pas sûre qu’elle y prendrait part. « Je vois le positif dans tout. La maladie de mon père l’a rapproché de nous et lui a permis de prendre du temps pour lui. Quant à moi, il arrivera ce qu’il arrivera ; après tout, on peut mourir d’un cancer ou en traversant la rue. Je n’ai pas peur de vieillir, j’aurai vécu à 100 milles à l’heure », dit-elle.

Illustration en ouverture: François Berger

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