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Sciences

La biologie synthétique ou la vie en version 2.0

22-01-2020

Image: Shutterstock

Fabriquer de nouveaux gènes. Réécrire des génomes entiers. Repenser la vie elle-même. Tout cela est désormais possible grâce à la biologie synthétique.

Q uelque part dans le futur. Des astronautes explorent l’Univers à la recherche de mondes habités. Sur une planète prometteuse, ils découvrent une diversité unique : des robots occupent toutes les niches écologiques et semblent avoir évolué les uns à partir des autres. Ils fonctionnent tous à partir d’un même code informatique. Rapidement, ils apprennent à copier une ligne de code de l’un des leurs pour l’insérer dans le code d’un autre et changer ainsi son comportement. Et puis un jour, les humains connaissent suffisamment bien le code pour le récrire eux-mêmes afin de repousser les limites des robots.

Ce scénario n’est pas complètement fictif : c’est ce qui se passe en ce moment sur Terre. Les êtres vivants, s’ils ne sont pas des robots, sont quand même assujettis à un code, le code génétique. Et ce dernier a été détourné. De sondeurs de génome, les humains sont devenus pirates.

Les premiers organismes génétiquement modifiés (OGM) étaient le fruit du transfert d’un gène d’un organisme à un autre − d’où le terme transgénèse. Mais voici venu le temps des créations génétiques, programmées à partir d’un ordinateur, puis introduites dans un organisme qui se met à agir comme aucun de ses congénères ne l’a fait auparavant. Nous sommes entrés dans l’ère de la biologie synthétique.

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« La biologie synthétique, c’est l’évolution logique du génie génétique de la fin du 20e siècle, explique Ahmad Abdel-Mawgoud Saleh, professeur adjoint de microbiologie à l’Université Laval, à Québec. Depuis, les coûts de la synthèse et du séquençage de l’ADN ont chuté ; les processus se sont accélérés ; les outils bio-informatiques, dont l’intelligence artificielle, se sont développés ; les nouveaux outils biotechnologiques pour éditer l’ADN, comme CRISPR, sont plus précis et plus rapides… Tout cela nous permet d’imaginer et de créer des constructions génétiques qui n’existaient pas et de les insérer dans un hôte à un endroit précis dans son génome. »

On ne parle plus ici de modifications marginales, dotant un organisme d’un caractère additionnel, mais bien de manipulations en profondeur du génome, voire de réécriture intégrale.

« C’est de la biologie vue à travers les yeux d’ingénieurs et de codeurs, observe Vincent Martin, professeur à l’Université Concordia, à Montréal. Elle est le fait de scientifiques que frustre la progression par “essais et erreurs” qui prédomine en biologie traditionnelle. On préfère des systèmes standardisés, avec des résultats prévisibles et constants. Alors on applique cette approche au vivant. »

Vincent Martin est codirecteur du Centre de biologie synthétique appliquée de l’Université Concordia. Il travaille dans ce qu’on appelle une fonderie de génomes (ci-bas). On y assemble en accéléré de grands nombres de séquences d’ADN pour fabriquer des génomes à insérer ensuite dans des êtres unicellulaires. C’est le seul endroit du genre au Canada. Photos: Jean-François Hamelin

Vie synthétique

La biologie synthétique est en plein essor, mais c’est en 2010 qu’elle a véritablement ébranlé les colonnes du temple : une équipe du Maryland menée par Craig Venter, pionnier de la discipline, a alors introduit dans une bactérie vidée de son génome une copie de ce génome entièrement synthétisée en laboratoire, créant ainsi « la première espèce capable de se répliquer dont le parent est un ordinateur ».

Depuis, les prouesses se multiplient. En 2014, une équipe américaine a synthétisé un chromosome entier, soit plusieurs centaines de gènes. Et ce, non pas chez une bactérie, mais chez Saccharomyces cerevisiae, la levure de boulangerie, qui est un eucaryote, c’est-à-dire un être plus complexe (nous sommes des eucaryotes). Partiellement retouché, le chromosome était long de 272 871 paires de bases, ces « lettres » qui composent les longues molécules d’ADN. Cela représentait 2,5 % du génome entier de l’organisme et les chercheurs ont clamé pouvoir synthétiser la totalité du génome dans les cinq années suivantes, donc très bientôt.

Alors qu’il a fallu 15 ans à Craig Venter pour réussir son tour de force de 2010, les nouvelles techniques rendent l’exercice de plus en plus facile. En mai 2019, une équipe du Laboratoire de biologie moléculaire MRC situé à l’Université de Cambridge, au Royaume-Uni, a annoncé dans Nature la synthèse du génome complet de la bactérie E. coli (voir l’infographie ci-dessous). L’équipe a remplacé chaque petit segment d’ADN naturel par son équivalent produit artificiellement. On parle ici de quatre millions de paires de bases, soit quatre fois plus que dans la bactérie de Craig Venter − un exploit accompli en deux ans ! Au passage, les chercheurs en ont profité pour récrire les règles du jeu. « Le code génétique contient une certaine redondance, dit Wes Robertson, chercheur postdoctoral qui a participé à l’étude. On a simplifié ce code. »

Pour comprendre, il faut voir la cellule comme une petite usine où sont produites des protéines. Ces protéines assurent toutes les fonctions de base de la vie, de la respiration à la reproduction. Elles sont constituées de molécules plus petites, appelées acides aminés, attachées les unes aux autres comme les anneaux d’une chaîne. Ces petits maillons existent en 20 versions : tyrosine, glycine, alanine… Chaque protéine est composée d’un enchaînement unique de ces acides aminés.

L’enchaînement en question est dicté par les gènes, chacun d’eux renfermant le plan d’une protéine particulière. De la même façon que les données d’un ordinateur sont stockées en une enfilade de 1 et de 0, les gènes s’écrivent grâce à quatre types de « lettres », les fameuses bases notées A, C, T et G. Là où les choses se compliquent, c’est que, comme la cellule, il faut lire ces lettres trois par trois : chaque « trio » ou codon correspond à un acide aminé donné. Or, la nature n’utilise pas 20 trios pour les 20 acides aminés, mais… 64 (dont 3 codons qui permettent de délimiter le début et la fin des gènes). Cette redondance intrigue les chercheurs depuis des décennies. « Par exemple, le codon TCG code pour l’acide aminé sérine, mais le codon AGC aussi. Nous avons systématiquement remplacé toutes les occurrences de TCG par AGC, tous les TCA par AGT, tous les TAG par TAA, pour un total de 18 214 remplacements. Résultat : la nature emploie 64 codons, mais notre bactérie n’en utilise que 61 », reprend Wes Robertson. Et la bestiole fonctionne bien, même si elle se reproduit plus lentement que ses pairs.

Ces travaux de « compression » du code font suite à ceux de Craig Venter − encore lui – qui, en 2016, a fabriqué Syn3.0, un génome synthétique de seulement 473 gènes. Son équipe est partie de Mycoplasma mycoides, une bactérie déjà reconnue pour son génome poids plume de moins de 1 000 gènes. Les chercheurs ont éteint ces gènes un à un jusqu’à atteindre le minimum indispensable à la vie. La bactérie ainsi obtenue est parfois surnommée Mycoplasma laboratorium.

Le but de ces manœuvres ? Comprendre la biologie fondamentale et l’émergence de la vie, en remontant à sa forme la plus minimaliste, mais aussi créer de nouvelles formes de vie. En effet, d’autres chercheurs s’attellent à enrichir le code génétique pour voir si la « nature » réussit à composer des molécules inédites. Ils ajoutent des notes de musique à la partition du vivant, en quelque sorte.

Nouvelle symphonie

En 2013, deux équipes des universités Yale et Harvard ont ainsi reprogrammé des bactéries E. coli pour leur faire produire des protéines jamais vues dans la nature et les rendre plus résistantes aux virus. On ne parle plus d’OGM mais d’OGR, soit des organismes génétiquement reprogrammés.

Au Scripps Research Institute, en Californie, on s’amuse plutôt à enrichir l’alphabet génétique. Aux quatre nucléotides A, C, T et G, les chercheurs en ont ajouté deux, baptisés X et Y, et les ont introduits dans une bactérie qui les tolère, les réplique comme les autres et les transmet de génération en génération. Mieux, en 2017, l’équipe a remplacé dans un gène une paire de bases classiques par des bases artificielles et a constaté que la machinerie de la bactérie fonctionnait malgré tout. Elle « lisait » le gène en question et le traduisait en protéine.

Début 2019, des chercheurs de Floride ont poussé le concept encore plus loin. Ils ont annoncé, dans la revue Science, avoir créé quatre nouvelles bases, nommées cette fois S, B, P et Z, qui doublent l’alphabet original et peuvent être insérées dans l’hélice d’ADN. On parle même de faire disparaître les quatre bases naturelles pour créer de nouvelles formes de vie, inspirées de l’originale, mais qui seraient incompatibles avec les virus (qui recourent à l’alphabet naturel) et donc inattaquables…

Car au-delà des exploits d’ingénierie, les artisans de la biologie synthétique ont l’ambition de fabriquer des molécules ou des organismes utiles. Et les possibilités semblent illimitées : méduses modifiées qui traquent et détruisent des polluants ; levures qui produisent des bioplastiques et des carburants « verts » ; virus programmés pour tuer des cancers…

Dans l’ouest de Montréal, sur le campus Loyola de l’Université Concordia, un pavillon entier est consacré à la génomique. Au sous-sol, des machines imposantes munies de bras robotisés pipettent prestement des solutions d’ADN dans des centaines de petits puits. « C’est notre fonderie de génomes, la seule au Canada, indique Vincent Martin, codirecteur du Centre de biologie synthétique appliquée. On y assemble en accéléré de grands nombres de séquences d’ADN afin de fabriquer des génomes à insérer ensuite dans des êtres unicellulaires. »

Fonderie… Encore ici, les termes utilisés − circuits, interrupteurs, châssis biologiques, oscillateurs génétiques, portes logiques − contrastent franchement avec ceux de la biologie « traditionnelle » et rappellent fortement l’univers des ingénieurs. Même l’expression être vivant disparaît quasiment au profit de son pendant plus pragmatique qu’est le système biologique.

Vincent Martin manipule les voies métaboliques des levures pour mettre au point des molécules ayant un potentiel commercial. « On veut par exemple que l’organisme synthétise de l’acide adipique, une substance qu’aucun être vivant ne produit naturellement et qui est un précurseur du nylon. »

À l’Université Laval, Ahmad Abdel-Mawgoud Saleh, lui, bidouille des levures et des bactéries afin qu’elles donnent de grandes quantités de glycolipides, qui serviraient à créer de nouveaux médicaments, mais aussi des biocarburants. « Les glycolipides sont l’assemblage d’un sucre et d’un lipide, et ont des propriétés biomédicales variées : antivirales, antibactériennes, antifongiques, antiparasitaires… Plus spécifiquement, je m’intéresse aux rhamnolipides, l’association de lipides avec le rhamnose, un sucre simple. Ils sont produits naturellement en petites quantités par Pseudomonas aeruginosa, un pathogène dangereux pour l’humain », explique-t-il. D’où son idée : détourner des organismes inoffensifs pour leur faire fabriquer ces molécules, dont la production en laboratoire requiert plusieurs étapes. « J’ai recodé les gènes de Pseudomonas et les ai introduits dans une levure. Il a fallu déjouer la levure, car elle était récalcitrante aux manipulations génétiques. Insérer des gènes étrangers engendre des déséquilibres dans la cellule et ça nécessite un réarrangement de tout le métabolisme. J’y travaille encore », détaille-t-il.

Même les étudiants se prennent au jeu, comme Martine Voisine, étudiante au baccalauréat en sciences biomédicales, et Karine Bouchard, étudiante en microbiologie, toutes deux à l’Université Laval. Avec une quinzaine de coéquipiers, elles participent à l’iGEM, une compétition internationale de machines conçues génétiquement. L’an dernier, l’équipe a remporté la médaille de bronze dans la catégorie Production pour sa levure productrice d’adrénaline humaine. L’organisme, au génome partiellement reconstruit, pourrait bouleverser le marché de l’adrénaline injectable.

« Pour la compétition de cette année, mentionnent les étudiantes, nous planchons sur un dispositif à base d’ARN synthétique qui détectera des agents pathogènes dans l’air − varicelle, gastroentérite, rubéole… En ce moment, il faut un jour ou deux pour réussir à les déceler et réagir. On réduirait ce délai à une heure ou deux. » Au moment de mettre sous presse, nous apprenions que leur dispositif a valu la médaille d’or à l’équipe de l’Université Laval dans la catégorie Nouvelle application ainsi que le prix du meilleur projet.

Bien sûr, toutes ces réalisations soulèvent des questions éthiques importantes (voir l’encadré ci-contre). D’abord parce que nous sommes bien loin de l’image d’Épinal du biologiste contemplatif qui étudie la vie sans trop la perturber. Ensuite parce que nous, humains, sommes faits du même code que toutes ces bactéries et levures et sommes donc potentiellement « piratables ». Comme si les astronautes du scénario futuriste réalisaient qu’ils étaient en fait eux-mêmes des robots reprogrammables.

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