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Sciences

Entrevue avec Mary-Claire King, pionnière de la génétique

Mary-Claire King a passé les 40 dernières années à décortiquer l’ADN humain, révolutionnant la compréhension des liens entre gènes et cancers.
15-05-2019

Dans le monde de la génétique, tout le monde connait son nom. Mary-Claire King a passé les 40 dernières années à décortiquer l’ADN humain, révolutionnant la compréhension des liens entre gènes et cancers.

Photo: Uwe Dettmar/Paul-Ehrlich-Stiftung

Sa carrière a pourtant commencé loin de la médecine : en 1975, pour sa thèse de doctorat, elle révèle au monde que les chimpanzés et les humains partagent 99% de leurs gènes. Cette femme brillante met ensuite ses compétences au service de causes sociales majeures, comme le mouvement des droits civiques aux États-Unis ou les analyses de l’ADN des « Grands-mères de la Place de Mai », qui oeuvrent pour retrouver leurs petits-enfants disparus pendant la dictature en Argentine.

Sa découverte phare reste celle du gène BRCA1, en cause dans de nombreux cancers du sein et des ovaires, qu’elle parvient à localiser en 1990 sur le chromosome 17. Une prouesse pour l’époque ! Le gène sera finalement isolé quelques années plus tard par une autre équipe.

Mary-Claire King, aujourd’hui à l’université de Washington, a accordé une entrevue à Québec Science lors de son passage à Montréal pour le 7e Symposium international sur le cancer héréditaire du sein et de l’ovaire, en mai 2018.

***

À l’époque où vous avez découvert le gène BRCA1, à l’université de Berkeley, l’hypothèse dominante était celle des causes virales du cancer. Est-ce qu’on soupçonnait tout de même les gènes?

Oui, l’idée était déjà là. Il y avait deux écoles de pensée qui n’avaient pas convergé. L’une venait de la biologie moléculaire : on avait montré que certains virus intégraient leurs génomes dans des cellules humaines et provoquaient des cancers –  ces séquences virales ont été appelées oncogènes. De l’autre côté, les épidémiologistes et les statisticiens étaient conscients du fait que certains cancers sont récurrents dans des familles depuis la Grèce antique. Au 19ème siècle, le médecin français Paul Broca a été le premier à décrire précisément des cas familiaux de cancer du sein.

Puis, dans les années 1920, l’épidémiologiste britannique Jane Lane-Claypon a établi qu’une femme avait davantage de risque d’avoir un cancer du sein lorsque sa mère était morte d’un cancer du sein plutôt que d’une autre maladie. Ainsi, l’idée de regarder l’historique familial est ancienne. Ce qui a changé dans les années 1970, c’est l’arrivée de certains outils génétiques. Ils étaient basiques, mais mieux que rien.

Justement, cela vous a pris 17 ans pour repérer le gène BRCA1, en cause dans certains cancers du sein. Dix-sept ans!

Oui! Aujourd’hui, ça ne prendrait qu’un été à un étudiant en première année de doctorat.

À l’époque, il y avait une course entre plusieurs équipes pour mettre la main sur le gène. Êtes-vous de nature compétitive?

On n’a pas le choix de l’être si on veut survivre dans ce métier! Ce n’est pas forcément plaisant, mais c’est comme ça. Cependant, en général, la compétition en science est assez juste : il y a des règles, des objectifs. On est en compétition pour résoudre un problème. Et le plus souvent on est amis avec nos compétiteurs. Ce n’est pas une guerre, ce n’est pas sournois.

Le fait d’être une femme vous a-t-il desservi?

Au contraire, ça m’a aidée. Je pense qu’aujourd’hui, cela augmente la pression. Mais à l’époque, j’ai été ignorée, ce qui a été en fait très utile pour mener mes travaux comme je l’entendais. Ceci dit, je ne retournerais pas dans le passé!

Lorsque le génome humain a été séquencé, de grandes promesses ont été faites, comme celles de pouvoir guérir les maladies génétiques ou de traiter de façon personnalisée les cancers dont on connaîtrait les « défauts » génétiques. Finalement, le tableau est plus complexe que ce qu’on pensait. A-t-on misé un peu trop gros sur la génétique ?

Je pense qu’il y a une tendance dans tous les domaines de l’activité humaine, pas seulement la génétique du cancer, à faire des promesses exagérées. C’est toujours un défi pour les scientifiques de garder le contrôle, même si nous essayons de limiter le battage médiatique. Ce n’est pas facile. Les scientifiques se sont toujours attendus à cette complexité.

Cette complexité est-elle décourageante?

Non, la complexité en science n’est pas décourageante. Elle force les scientifiques à repérer des « patterns », des schémas qui se répètent entre certains individus ou dans certains types de cancers. En médecine, la plupart des maladies arborent cette même complexité.

Par contre, beaucoup de données génomiques sont recueillies tous azimuts, et non pas dans le but de répondre à une question scientifique posée à l’avance. Personnellement, je ne pense pas que les grands projets de séquençage de génomes de milliers d’individus, suivis pendant des années sans but précis, soient très porteurs.

Les mutations des gènes BRCA1 et BRCA2, qui multiplient par environ 5 le risque de tumeur du sein et par 10 à 50 ­celui de tumeur de l’ovaire, font un peu figure d’exceptions. La plupart des variations génétiques que l’on découvre aujourd’hui font varier très légèrement le risque de cancer. Comment interprète-t-on ces résultats ?

D’une certaine façon, c’est bien que nous soyons dans une période où tous les gènes majeurs ont été découverts – c’est du moins le sentiment qu’on a – et où les autres mutations ne font qu’ajuster un peu les marges…

On parle de score de risque polygénique, calculé à partir d’une multitude de variants génétiques qui ont chacun des effets minuscules.

Le hic, c’est peut-être que l’on a oublié de se préoccuper de l’environnement. Au début de ma carrière, les femmes américaines avaient plus de 10 fois plus de risque que les femmes mexicaines de développer un cancer du sein. Le cancer du sein est presque exclusivement un cancer des pays riches. Le simple fait d’être une femme occidentale moderne nous met à risque! Il a été démontré que l’intervalle entre les premières règles et la naissance du premier bébé est le principal facteur de risque de cancer du sein, et il plus important dans les pays occidentaux. Tout cela nous expose à des doses plus importantes d’œstrogènes.

Mais il faut être claire : le but n’est pas de redevenir des femmes du 17e siècle, et surtout pas de pointer du doigt les femmes qui ont un cancer. Mais l’épithélium mammaire est soumis à des doses d’œstrogènes plus élevées que jamais. Par conséquent, il faut réussir à détecter les tumeurs quand elles sont très, très petites.

Quelle est la prochaine frontière technique à franchir pour améliorer la prise en charge de ces cancers?

La frontière, c’est de réussir à détecter ce qui se passe dans les tissus cachés, dans le sein ou l’épithélium ovarien, avant que la tumeur ne se développe réellement. Beaucoup d’efforts de recherche se concentrent sur la détection de marqueurs dans le sang ou dans n’importe quel liquide accessible pour détecter ces petits changements, mais c’est très délicat. C’est une question technique majeure, qui permettra de repérer les cancers beaucoup plus tôt.

Ce que j’aimerais voir, c’est la mise au point d’un système de détection basé sur les nanotechnologies. On pourrait ainsi, avec des moyens pas plus invasifs pour le patient qu’une simple mammographie, calculer un risque moléculaire très sensible et spécifique. Des chercheurs très intelligents travaillent là-dessus. Si la génétique peut y contribuer, ce serait formidable.

Après l’évolution, les cancers, les sciences judiciaires, quels sont vos prochains projets?

Le cerveau! C’est l’organe le plus complexe. Mon groupe est très impliqué dans la recherche sur les maladies mentales graves, notamment la schizophrénie. Le phénotype est plus complexe et c’est un modèle génétique totalement différent du cancer du sein.

Plutôt que de rechercher des cas récurrents dans des familles, on se concentre sur des individus sans antécédents familiaux, qui ont un épisode psychotique semblant venir de nulle part à 20-22 ans, inattendu, non lié à la drogue.

On pense que c’est lié à de nouvelles mutations apparues dans la vie embryonnaire qui ont affecté le développement ultérieur du cerveau. Nous avons identifié de telles mutations et repéré une classe de gènes, dans lesquels ces mutations surviennent, et dont l’expression est très importante au début de la vie, puis diminue, puis est à nouveau élevée au début de la vingtaine. Nous travaillons en Afrique du Sud, avec des gens diagnostiqués selon les standards occidentaux. C’est une façon de faire de la science internationale d’une manière inédite. C’est un projet vraiment incroyable.

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