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Santé

Cancer : l’épigénétique et la chromatine au cœur des recherches

20-02-2019

Simulation de la structure 3-D des chromosomes. Image: SISSA 2016

Les modifications épigénétiques entrent en scène pour expliquer le cancer.

Pour comprendre le développement du cancer, les chercheurs se sont longtemps concentrés sur les mutations des gènes, en séquençant le plus grand nombre de cellules cancéreuses possible.

Ils suivent toujours cette piste, mais un autre acteur, dont on commence tout juste à prendre la mesure, vient s’ajouter à l’équation : les modifications épigénétiques, qui régissent la façon dont l’information génétique est lue et utilisée par la cellule. Ce champ de recherche explose, alors que se multiplient les outils permettant de « lire » les variations de l’épigénome.

Ces modifications, qui ne changent pas l’ADN lui-même, jouent le rôle de chef cuisinier, augmentant ou réduisant le dosage de certains « ingrédients » dans la cellule. Les marques épigénétiques sont notamment des molécules (les groupements méthyles), qui viennent se greffer à certains endroits du génome et bloquer l’expression d’un gène donné.

Il peut s’agir aussi de protéines, les histones, sortes de bobines autour desquelles l’ADN s’enroule. En s’agençant de façon plus ou moins condensée, les histones changent l’accessibilité et donc la lisibilité des gènes. Diverses marques chimiques régulent le degré de condensation de la « chromatine », complexe formé par l’ADN et les histones.

Un rôle clé dans le cancer

Finement orchestrés en temps normal, ces mécanismes épigénétiques sont bouleversés dans les cellules cancéreuses. Dans certains cas, leur dérèglement peut même initier le cancer. C’est ce qu’a par exemple découvert Nada Jabado, oncologue pédiatrique et chercheuse au Centre de recherche du Centre universitaire de santé McGill, en 2012. Dans certains cancers du cerveau chez l’enfant, une mutation dans un gène codant pour une histone est en cause.

Autre exemple? Une équipe australienne a récemment montré que 24 sites de modifications épigénétiques étaient associés à un risque accru de cancer du sein.

Bref, en matière de progression tumorale, les gènes mutés ne sont pas les seuls à mener la danse. Peut-on cibler l’épigénome pour freiner la maladie?

C’est ce qu’espère Cigall Kadoch, chercheuse à l’Institut du cancer Dana-Farber, et l’une des pionnières en matière d’épigénétique des cancers. Elle s’intéresse tout particulièrement aux protéines qui « supervisent » l’enroulement de l’ADN, notamment les complexes de remodelage de la chromatine, ou BAF, des groupes de protéines. « Certains de ces complexes sont mutés dans plus de 20% des cancers humains », a expliqué Cigall Kadoch lors de la Cinquième conférence canadienne d’épigénétique, qui a rassemblé plus de 200 participants en septembre 2018 à Estérel. Dans certains cancers rares, comme le sarcome synovial, 100% des tumeurs présentent une anomalie d’une des sous-unités de BAF.

« Et nous n’avons qu’effleuré la surface : cette famille de régulateurs pourrait être perturbée de bien d’autres façons que par des mutations directes », a-t-elle ajouté.

Replis et mystères

« Nous savons encore très peu de choses sur la façon dont le génome humain se replie autour des histones ou sur la façon dont la chromatine s’organise dans l’espace », a de son côté expliqué Josée Dostie, biochimiste à l’Université McGill, lors de ce congrès.

Pour rappel, chaque minuscule cellule contient environ 2 mètres d’ADN, compactés autour de plusieurs millions de protéines histones : plus cette chromatine est condensée, moins les gènes sont exprimés. Inversement, lorsqu’elle se délie, elle permet aux gènes d’être « lus ».

Sujet chaud de l’heure en recherche, la structure 3D de la chromatine est complexe, dynamique et cruciale pour la régulation des gènes : des zones se touchent, interagissent, des ponts chimiques se forment, des protéines se lient à certaines zones pour en activer d’autres…

« Dans le noyau, les chromosomes ne flottent pas de façon aléatoire. Comment se plient-ils exactement? Ils occupent différents territoires, forment des mégastructures, des boucles, etc. Cette topologie est spécifique à chaque type cellulaire, et dépend des gènes qui sont exposés », a précisé Josée Dostie.

Depuis peu, de nouvelles techniques permettent d’étudier l’organisation tridimensionnelle de la chromatine, comme les analyses Hi-C (pour High Chromosome Contact map), qui permettent de voir quels sont les domaines de l’ADN qui sont repliés et donc inaccessibles.

D’autres méthodes très récentes, le ChIP-seq, qui permet de localiser les interactions entre ADN et protéines (dont les histones), et l’ATAC-seq, qui identifie les régions ouvertes de la chromatine, ont été discutées au congrès.

Marie Classon, de la société de biotechnologie californienne Genentech, a expliqué que ces techniques pouvaient aider à mieux comprendre la résistance des cellules cancéreuses aux traitements. « Chez certains patients, la résistance est réversible, ce qui signifie qu’elle n’est pas génétique, mais bien épigénétique. Ainsi, certains patients qui ne répondaient plus à un médicament peuvent y être à nouveau sensibles après une pause, a-t-elle souligné. L’ATAC-seq montre qu’un état répressif de la chromatine peut être associé à la résistance aux traitements. »

C’est bien là l’enjeu de ces recherches : contrairement aux mutations génétiques, les modifications épigénétiques sont dynamiques et… réversibles. Elles constituent donc des cibles thérapeutiques prometteuses, et plusieurs médicaments visant l’épigénome dans le cancer sont déjà en essai clinique.

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