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Santé

Entrevue avec Luca Varani: le double jeu des anticorps contre la COVID-19

Luca Varani fait le point sur les stratégies mais aussi sur les risques potentiels associés aux vaccins et aux anticorps thérapeutiques. « Dans la précipitation, beaucoup de chercheurs tournent les coins ronds, et c’est inquiétant », prévient-il.
03-06-2020

Les anticorps contre le coronavirus sont un sérum précieux; mais ils peuvent aussi avoir des effets délétères, nous explique un spécialiste.

Image: Modèle validé expérimentalement de la protéine S du virus SARS-CoV-2 (en gris) liée à un anticorps isolé à partir du sang d’un patient guéri de la COVID-19 (en rouge). Seule la portion de l’anticorps se liant à l’antigène est représentée par simplicité. 

Les personnes qui ont eu la COVID-19 et en ont guéri possèdent une arme que beaucoup leur envient : des anticorps efficaces pour neutraliser le virus. Efficaces pour leur propre protection, du moins à court terme, mais aussi pour protéger les autres.

Luca Varani, IRB

Des essais cliniques ont donc été lancés rapidement pour transfuser le sang d’individus guéris à des malades n’ayant pas encore eu le temps de bâtir leur propre immunité, dans le but de leur fournir en urgence ces missiles antiviraux.

Parallèlement, des chercheurs essaient de produire, en laboratoire, des anticorps ciblant le SARS-CoV-2, par différents moyens. Luca Varani, directeur du laboratoire de biologie structurale à l’Institut de recherche en biomédecine de Bellinzone, en Suisse, fait partie d’un consortium européen nommé ATAC (Antibody Therapy Against Coronavirus) qui vise à mettre au point des immunothérapies et des vaccins contre le nouveau coronavirus.

Pour Québec Science, il fait le point sur les stratégies explorées mais aussi sur les risques potentiels associés aux vaccins et aux anticorps thérapeutiques. « Dans la précipitation, beaucoup de chercheurs tournent les coins ronds, et c’est inquiétant », prévient-il.

Québec Science : Les anticorps anti-coronavirus sont très recherchés. Comment peut-on les obtenir?
Luca Varani:
Nous travaillons sur trois techniques. La première, la plus évidente, consiste à prélever le sang de patients guéris du SARS-CoV-2 et à transfuser le plasma tel quel aux malades. Ces transfusions de plasma sont testées à large échelle en Italie par notre équipe [NDLR: et ailleurs dans le monde, y compris au Canada], et les résultats sont encourageants.

Nos collaborateurs sélectionnent avec soin les donneurs qui ont le plus d’anticorps neutralisants dans le sang.

Ce n’est pas le traitement parfait que tout le monde espère, mais c’est une vieille technique réalisable sans avoir besoin de faire des mois de recherche. Le problème, c’est qu’il faut, en gros, avoir un donneur par malade. De plus, la quantité d’anticorps a tendance à diminuer avec le temps, donc il faut constituer des stocks de sang maintenant pour les mois à venir.

La seconde approche, de nos partenaires de la Technische Universität Braunschweig, en Allemagne, consiste à exprimer des millions d’anticorps différents dans des levures et de constituer des « bibliothèques » à partir de populations ayant été exposées ou non au coronavirus. On recherche ensuite, parmi ces anticorps, ceux qui se lient le mieux à la cible virale.

Enfin, la troisième approche consiste à rechercher les meilleurs anticorps dans le plasma des personnes guéries, et uniquement ceux-là, et à les reproduire artificiellement. Mon collègue Davide Robbiani, à l’université Rockefeller, et son équipe, en ont trouvé plusieurs qui sont prometteurs.

QS: Vous travaillez sur des anticorps « bispécifiques ». De quoi s’agit-il?
LV: Comme son nom l’indique, un anticorps bispécifique reconnaît non pas une, mais deux cibles différentes sur le pathogène.

L’intérêt de ces anticorps, c’est qu’ils empêchent le virus de muter en réaction au traitement. Car pour échapper au traitement, le virus devrait muter à deux endroits simultanément, ce qui est peu probable.

Sur un anticorps bispécifique, chaque « bras » va reconnaître une cible différente.

Nous avons montré que l’approche bispécifique était efficace contre le Zika en 2017. Cela permet de cibler plusieurs souches du virus et de prévenir l’échappement viral [NDRL: c’est-à-dire le mécanisme par lequel l’agent pathogène échappe aux défenses immunitaires de l’hôte, entre autres en mutant].

Nous utilisons la modélisation et des expériences au laboratoire pour produire ces anticorps bispécifiques, qui sont plus efficaces que deux anticorps distincts ciblant les mêmes sites.

QS: Vous essayez de garder une longueur d’avance sur le coronavirus. Comment?
LV: Ce que je cherche à faire, c’est designer des anticorps qui pourraient fonctionner contre le coronavirus s’il venait à muter, disons l’hiver prochain ou dans deux ans.

Pour parer à toute éventualité, nous devons concevoir des anticorps dits « largement sélectifs », c’est-à-dire capables de tolérer certaines mutations sur le site de liaison (épitope) sur le virus. Cela peut se faire au prix d’une efficacité réduite contre le virus qui circule actuellement, mais cela pourrait nous faire gagner du temps en cas de mutation du virus.

Beaucoup de gens cherchent une solution au problème auquel nous sommes confrontés aujourd’hui ; la recherche fondamentale, comme celle que fait mon équipe, peut se permettre de regarder un peu en avant et d’essayer de résoudre les problèmes que nous sommes susceptibles de rencontrer à l’avenir. Mais ce n’est pas un retour sur investissement garanti!

QS: En cas d’infection, l’organisme génère de nombreux anticorps qui reconnaissent le pathogène à divers endroits. Pourquoi certains anticorps sont-ils meilleurs que d’autres?
LV: Je prends toujours cet exemple simple: imaginons qu’on cherche à mettre au point un anticorps pour stopper une automobile. Si cet anticorps s’accroche au toit, il ne fonctionnera pas. Il faut des anticorps qui ciblent les roues ou le moteur pour arrêter le véhicule.

Le problème avec les virus, c’est que les anticorps non neutralisants (ceux qui ciblent le « toit », par exemple) peuvent avoir un effet négatif. Ils peuvent en fait aggraver la maladie : c’est ce qu’on appelle la facilitation de l’infection par des anticorps (antibody dependant enhancement ou ADE). C’est un phénomène qui est très bien décrit chez les flavivirus comme ceux qui causent la dengue, le Zika ou la fièvre jaune.

Il y a aussi des indices montrant un risque d’aggravation par les anticorps pour les virus du SRAS et du MERS chez les animaux.

Il y a plusieurs années, un vaccin avait été mis au point contre un coronavirus qui affecte les félins, et ceux-ci avaient un risque de mortalité accru lorsqu’on les mettait en contact avec le pathogène après la vaccination.

QS: Comment est-ce possible?
LV: Les anticorps possèdent une partie qui reconnait l’antigène et une portion qui s’appelle « Fc ». Les cellules immunitaires ont des récepteurs qui reconnaissent ce domaine Fc et s’y accrochent. Elles peuvent ainsi internaliser ou « avaler » l’anticorps. Mais si ce dernier est attaché au virus, il l’entraîne avec lui à l’intérieur de la cellule immunitaire. Cela permet au virus d’infecter les cellules immunitaires, sans passer par la porte d’entrée habituelle — en l’occurrence le récepteur ACE2.

Je travaille sur la dengue depuis 10 ans. Cette potentialisation par les anticorps est associée à la fièvre hémorragique parfois causée par la dengue [NDLR: en particulier quand les gens sont infectés une seconde fois avec une souche de dengue différente].

La manifestation typique de la fièvre hémorragique, c’est la tempête cytokinique. C’est aussi ce qui se passe chez certains patients atteints de la COVID-19. Cette tempête pourrait être liée aux anticorps, ou pas. C’est une possibilité que nous devons explorer.

QS: Et que faudrait-il faire pour limiter les risques d’un vaccin, par exemple?
LV:
Il faut favoriser les vaccins qui génèrent des anticorps neutralisants. Le virus SARS-CoV-2 possède des protéines S qui lui permettent d’entrer dans les cellules. Sur cette grosse protéine, il y a des régions comme le toit de notre voiture, pour reprendre l’analogie : si des anticorps sont générés contre ces régions, il peut y avoir un problème. On a donc suggéré, par le passé, pour d’autres coronavirus, de cibler une région qui s’appelle le receptor-binding domain (RBD). Comme son nom l’indique, c’est la région qui s’attache précisément au récepteur ACE2, le point de contact. Si je devais me lancer dans l’élaboration d’un vaccin, je choisirais donc le RBD, et c’est ce que font plusieurs équipes.

Quant aux anticorps thérapeutiques, on peut muter leur domaine Fc pour qu’il ne puisse pas être reconnu par les cellules immunitaires. Ainsi, on évite ce problème d’ABE.

QS: Certaines études suggèrent que les personnes ayant contracté les coronavirus communs, qui causent des rhumes, pourraient avoir une protection croisée contre le SARS-CoV-2. Qu’en est-il?
LV: Mon équipe travaille avec d’autres groupes de recherche à évaluer cette réactivité croisée chez les personnes ayant été exposées à la COVID-19. On examine leur histoire immunologique : si ces individus ont des anticorps contre les coronavirus saisonniers, est-ce que cela les a aidés, ou au contraire est-ce que ça a pu leur nuire? Ce sont des questions primordiales. Pour les raisons évoquées plus haut, la réactivité croisée pourrait également être dangereuse.

Notre couverture de la pandémie est réalisé grâce à une contribution du Facebook Journalism Project.

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