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01-05-2020

À Cape Cod, un centre de recherche tente de faire des céphalopodes le nouveau modèle animal génétiquement modifié. Après les souris et les rats de laboratoire, les pieuvres et les calmars?

Le nombre est impressionnant. Plus de 3,8 millions d’animaux ont été utilisés en 2018 par des équipes scientifiques pour faire avancer les connaissances au pays, selon les données du Conseil canadien de protection des animaux, qui encadre cette pratique. Du lot, seuls 10 calmars et 150 seiches. « Il va falloir remédier à ça ! » blague Bret Grasse.

Le biologiste responsable des opérations céphalopodes au Marine Biological Laboratory (MBL), à Woods Hole au sud-ouest de Cape Cod, est en mission depuis 2017 : il cultive sept espèces de pieuvres, seiches et calmars dans le but de les rendre disponibles aux chercheurs du monde entier. « Une poignée de modèles animaux très importants ont fait progresser notre compréhension de l’ADN au cours des dernières décennies : comment les gènes se transmettent, pourquoi j’ai les cheveux bruns et pas roux… Il y a la souris, le rat, la grenouille, la mouche à fruits, le poisson-zèbre – qui vit dans l’eau douce. Mais aucun n’est marin ! Pourtant, l’océan est le plus grand écosystème sur la planète ! » Le MBL, un centre de recherche à but non lucratif qui a les pieds dans l’eau depuis 1888, veut changer la donne.

Bret Grasse nous fait visiter son antre. La salle héberge environ 3 000 céphalopodes, plus ou moins faciles à voir selon leur stade de développement et leur taille. Certains se font timides, cachés dans un pot en terre cuite au fond de leur aquarium. Nous circulons entre les rangées de bacs en plastique bleu surmontés de tuyaux qui transportent l’eau de la baie et la font cheminer dans un système de filtration, de stérilisation et de surveillance bidouillé par l’équipe.

Tout est flambant neuf. Pas question de réutiliser du matériel ayant servi à d’autres cultures : les céphalopodes sont de grands sensibles ! Leur épiderme est couvert de « microvillosités ». « C’est un mot chic pour dire que leur peau ressemble à l’intérieur de notre tube digestif. Quand on la regarde au microscope, on dirait des poils, ce qui signifie que la surface d’absorption est grande. La chimie de l’eau doit donc être idéale. »

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La croissance fulgurante des céphalopodes donne aussi du fil à retordre aux chercheurs. Dès leur sortie de l’œuf, leurs besoins alimentaires doivent être comblés à tous les instants, ce qui implique de leur fournir de petits crabes, des crevettes et des poissons plusieurs fois par jour !

La courte espérance de vie des espèces sélectionnées − de quelques mois à un an − représente toutefois un avantage pour la recherche, car moins de temps est nécessaire pour passer à travers tous les cycles du développement.

Reste que ces petites bêtes sont bien plus complexes à élever que les animaux dont nous peinons à nous débarrasser dans d’autres contextes, comme ces souris qui survivent au passage de l’exterminateur et les mouches à fruits qui se multiplient malgré les pièges bricolés avec un fond de vinaigre.

Bret Grasse et des collègues ont néanmoins été les premiers à réussir l’élevage sur plusieurs générations de trois espèces de céphalopodes (d’abord à l’aquarium de la baie de Monterey, en Californie, puis au MBL) et il semble qu’aucune autre équipe dans le monde n’a acquis une telle expertise. Les animaux vivent d’ailleurs plus longtemps ici que dans la nature. « Ils n’ont pas de prédateurs, un chef personnel leur livre la nourriture, ils ont accès à des soins de santé gratuits et à un service de conciergerie pour nettoyer leur espace chaque jour afin qu’ils soient heureux », explique le maître d’hôtel.

Gros cerveaux

La volonté d’ajouter un organisme marin aux modèles animaux standards se comprend. Mais pourquoi choisir les céphalopodes s’ils sont si difficiles à élever ?

Chez les invertébrés, ce groupe de mollusques qui compte environ 800 espèces connues détonne. Le plus vieil ancêtre qu’il partage avec l’humain est probablement un ver marin ayant vécu il y a plus de 500 millions d’années. À partir de là, les vertébrés et les invertébrés se sont développés en deux branches distinctes. Les céphalopodes sont des invertébrés, mais ils ont dévié en direction des vertébrés pour en adopter quelques caractéristiques : un gros cerveau, qui leur permet de résoudre des problèmes complexes (comme ouvrir un contenant où nage un poisson… ou s’échapper d’un aquarium), et des yeux sophistiqués notamment. Certains de leurs membres et parfois même des nerfs peuvent se régénérer, ce que les humains jalousent. Des céphalopodes savent même éditer leur ARN pour s’adapter presque en direct à leur environnement ! Finalement, existe-t-il plus cool que ces espèces aux trois cœurs et au sang bleu ?

Mais pour convaincre des scientifiques de recourir aux céphalopodes afin de répondre à leurs questions de recherche, il faut démontrer qu’il est possible de les modifier génétiquement. « Une grande partie de la recherche en biologie concerne la manière dont les gènes dictent le fonctionnement d’un organisme ou son phénotype [les propriétés observables], dit Joshua Rosenthal, chercheur au MBL et directeur du projet. Pour répondre à ce genre de questions, la manipulation génétique est très efficace. »

Pour vérifier si une espèce est « manipulable », il faut recueillir les embryons très jeunes et y injecter le nouvel outil moléculaire CRISPR (sorte de ciseau qui permet de couper ou d’ajouter des gènes). Il faut ensuite les amener à l’âge adulte pour s’assurer du succès de la manipulation et pour qu’ils produisent des rejetons eux aussi transgéniques. Joshua Rosenthal et son équipe y sont parvenus avec des sépioles colibris, une espèce au corps brunâtre. « Nous avons ciblé un gène lié à la pigmentation. Cela a fonctionné et, de plus, nous les avons croisées avec d’autres seiches, non modifiées, et le gène était également perturbé chez leur progéniture. » Une première génération pâlotte était née !

Le neurobiologiste poursuit les tests, convaincu du potentiel des céphalopodes pour stimuler les découvertes scientifiques, même en recherche biomédicale. « En général, ils sont plus loin de nous que la plupart des vertébrés. Mais pour la majorité des gènes majeurs qui interviennent sur le système nerveux par exemple, on peut trouver un gène orthologue [similaire, car issu d’un ancêtre commun]. Je travaille avec des gènes de céphalopodes qui sont beaucoup plus proches de ceux des humains que le sont les gènes de la mouche à fruits. »

Vision du futur

Le projet du MBL fait tranquillement des petits. Des chercheurs ont adopté ses céphalopodes dans différents laboratoires, de l’Institut Max-Planck pour la recherche sur le cerveau, en Allemagne, à l’Okinawa Institute of Science and Technology, au Japon, cite Bret Grasse. Il a également fourni quatre espèces à un chercheur canadien de la Kwantlen Polytechnic University, en Colombie-Britannique, en 2019. « Ça se propage surtout grâce au bouche-à-oreille et au fil des visites de scientifiques chez nous », mentionne le biologiste. Car si tout le monde sait que Cape Cod est envahi par les touristes en été, moins connue est l’invasion par des chercheurs du village de Woods Hole. (Le MBL permet les séjours de recherche à longueur d’année, mais l’été est particulièrement occupé. La vue sur la mer y serait-elle pour quelque chose ?)

La jeune chercheuse Tessa Montague y est passée en 2017, alors qu’elle ne connaissait rien aux céphalopodes. Et aujourd’hui, un néon rose en forme de seiche éclaire son appartement new-yorkais ! Elle a visité le MBL à l’occasion d’un cours d’été en embryologie. Elle achevait alors son doctorat à l’Université Harvard et espérait que ce cours l’aiderait à choisir l’organisme sur lequel elle baserait sa carrière en recherche. « Bret Grasse nous a présenté son projet en 10 minutes et ça a fait boom », indique-t-elle par vidéoconférence, mimant l’explosion de son cerveau.

Sa décision était prise : elle étudierait les capacités de camouflage des seiches. « Elles peuvent se fondre dans leur environnement en quelques millisecondes grâce à de longs neurones qui relient directement leur peau et leur cerveau. Elles captent l’information visuelle [avec leurs yeux], la compressent, puis la décompressent sur leur corps », explique la scientifique. Les céphalopodes parviennent à modifier la couleur et même la texture de leur peau − c’est en fait un mode de communication, ainsi qu’une technique pour échapper aux prédateurs.

Tessa Montague devait convaincre un laboratoire de neurosciences d’investir dans des équipements destinés à recevoir des seiches. Ce n’était pas gagné, mais Richard Axel, professeur à l’Université Columbia et Prix Nobel de médecine, lui a ouvert ses portes… et son chéquier. Il a fallu concevoir et construire des installations pour accueillir les seiches, qui, par ailleurs, mangent annuellement pour 100 000 $ de crevettes expédiées vivantes de la Floride.

La chercheuse travaille depuis un peu plus d’un an à son projet « de rêve » : modifier génétiquement des seiches pour que les neurones actifs s’illuminent grâce à une protéine fluorescente, les placer dans un environnement de réalité virtuelle pour influer sur ce qu’elles voient, puis observer, à l’aide d’un microscope sous-marin accroché à leur tête, comment l’information visuelle se transforme en action.

Chaque étape comprend de multiples défis ! Mais Tessa Montague est optimiste. « Si l’on découvre que leur cerveau fonctionne selon une logique analogue à la nôtre, alors qu’elles ont évolué de façon complètement indépendante, on pourra peut-être déduire que c’est le meilleur moyen de traiter l’information. Mais si c’est différent, cela pourrait déboucher sur des applications qu’on ne soupçonne même pas. » Les spécialistes en intelligence artificielle pourraient notamment s’en inspirer.

Galerie

Pieuvre, calmar et seiches pour remplacer la souris au labo?

La multiplicité des modèles

La lutte contre les maladies neurodégénératives est un argument couramment utilisé par Bret Grasse lorsqu’il vante les vertus des céphalopodes aux chercheurs. Qu’en pense la Dre Francesca Cicchetti, professeure à la Faculté de médecine de l’Université Laval, qui travaille sur les maladies de Huntington et de Parkinson ? Elle rappelle qu’il existe déjà « de nombreux exemples dans la littérature scientifique où les céphalopodes ont servi à l’étude de processus liés entre autres à la communication cellulaire, la neurodégénérescence ou encore des tâches cognitives ». Bref, le monde de la recherche ne part pas de zéro.

Mais les seiches, pieuvres et calmars génétiquement modifiés pourraient-ils être davantage employés dans les laboratoires consacrés aux maladies neurologiques ? « Bien que les chercheurs préfèrent travailler avec des modèles connus, car ceux-ci sont bien caractérisés et facilitent la mise en place de l’expérimentation et l’interprétation des résultats, il peut aussi être intéressant d’adopter un nouveau modèle », estime la chercheuse.

Aucun modèle cellulaire ni animal n’est en mesure de reproduire tous les aspects de la maladie humaine, souligne-t-elle, d’où l’intérêt d’étudier différents systèmes.

La Dre Cicchetti explique que l’utilisation de CRISPR pour produire des modèles animaux des troubles neurodégénératifs est un sujet très en vogue. « En 2018, pour la toute première fois, des chercheurs ont rapporté l’application de cette méthode chez le porc afin de créer un modèle de la maladie de Huntington », illustre-t-elle.

L’arrivée de modèles génétiques « exotiques » s’observe dans beaucoup d’autres domaines. Ainsi, des coléoptères, des fourmis et des lézards modifiés émergent. Tessa Montague est bien placée pour le savoir, alors qu’elle a contribué à la mise au point de CHOPCHOP, un répertoire Web qui facilite la manipulation génétique de toutes sortes d’animaux (en plus des plantes et des microorganismes). « Les utilisateurs peuvent nous demander d’ajouter les génomes d’organismes. On en a maintenant des centaines, des bactéries aux chevaux en passant par les singes et les lémurs. »

« La multiplication des modèles est géniale ! dit Joshua Rosenthal. Notre vision de la biologie se fait essentiellement à travers la lunette de quelques organismes depuis des années. Nous aurons désormais une vision bien plus large. » À deux, quatre, six ou huit bras !

Nouveaux modèles, nouveaux débats

Déjà au 6e siècle avant notre ère, des animaux étaient utilisés par les Grecs anciens, qui tentaient de comprendre l’anatomie et la physiologie humaines. Les chiens et les poussins ont compté parmi les premiers à être soumis à des expériences.

Quelque 2 500 ans plus tard, la production de modèles animaux variés par les scientifiques est en effervescence… alors même que le courant antispéciste (qui rejette l’idée d’une supériorité morale de l’humain sur les autres espèces animales) prend de l’ampleur. « Il faudrait pouvoir créer des organismes incapables d’expériences conscientes ! » lance Valéry Giroux, professeure à l’Université de Montréal et coordonnatrice de son centre de recherche en éthique.

Elle remarque que, si les groupes de défense des droits des animaux ont historiquement beaucoup ciblé l’expérimentation scientifique, l’accent est aujourd’hui plutôt mis sur l’alimentaire et le divertissement. « L’expérimentation animale est vue comme un peu plus noble parce qu’on parle de sauver des vies, de produire des médicaments. Mais les chercheurs en philosophie morale se demandent néanmoins comment justifier l’asservissement d’animaux même quand c’est utile pour la santé humaine. »

Elle souligne le fait que les découvertes réalisées sur les modèles animaux ne sont pas directement « transférables » à l’humain et qu’il faut plutôt travailler à trouver d’autres méthodes. C’est aussi l’avis du Physicians Committee for Responsible Medicine, un regroupement de médecins basé aux États-Unis qui a publié en 2018 un plan « pour remplacer l’expérimentation animale ».

Au Canada, les chercheurs qui veulent obtenir des fonds des organismes subventionnaires doivent être certifiés par le Conseil canadien de protection des animaux (CCPA), qui élabore des normes relatives à l’éthique animale dans le monde scientifique. C’est le cas, à tout le moins, pour l’utilisation de vertébrés ainsi que pour les céphalopodes, les seuls invertébrés encadrés par le CCPA. « Ils sont inclus […] en raison de leur système neurologique complexe », indique le directeur général, Pierre Verreault. Les céphalopodes utilisés dans les laboratoires canadiens servent surtout à des études sur la vision et sur la neurotransmission, précise-t-il.

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