Publicité
03-10-2019

Si l’on a tant de mal à soigner la dépression, c’est parce que ses mécanismes échappent aux chercheurs. Le syndrome engloberait peut-être des maladies variées.

« Si seulement j’avais su à ce moment-là qu’il fallait agir. »

Ces mots, Mashrura Tasnim y songe encore souvent. Ils ont été prononcés par son amie, une intervenante psychosociale, après le suicide d’un étudiant dépressif dont elle assurait le suivi dans une université du Bangladesh.

Mashrura Tasnim s’est alors interrogée : serait-il possible de suivre en temps réel la détresse des patients souffrant de dépression pour intervenir en cas de crise et donc éviter des suicides ? Tout son parcours universitaire a été influencé par cette question.

Aujourd’hui doctorante au département d’informatique de l’Université de l’Alberta, Mashrura Tasnim travaille sur une application pour téléphone intelligent qui analysera la voix de son propriétaire pour suivre l’évolution de la maladie. Il y a en effet toute une littérature scientifique qui lie la voix et le diagnostic de dépression. « Notre dispositif ne s’intéresse pas aux mots, mais à une foule de paramètres comme l’acuité de la voix et le niveau d’énergie. »

Ce travail d’analyse se fera automatiquement, au fil des appels que l’usager passera. Si le dispositif repère une intensification de la détresse, un message sera envoyé à une personne désignée comme ressource en cas d’urgence.

Mashrura Tasnim cherche ainsi un moyen de combattre le risque le plus grave − le suicide − d’une maladie encore mystérieuse. Pourtant le nombre de recherches à son sujet va toujours croissant. Environ 22 000 études ont été publiées l’an dernier contre 12 000 il y a 10 ans dans la base de données en sciences biomédicales PubMed.

Mais la biologie de la maladie demeure insaisissable, alors même que le syndrome est désigné par l’Organisation mondiale de la santé comme l’un des plus grands fardeaux dans le monde, touchant plus de 300 millions d’individus. Le flou est tel que le diagnostic ne peut se faire à partir de tests objectifs − sanguins, génétiques ou d’imagerie par exemple. Les médecins le posent uniquement en se basant sur un éventail de symptômes, qui varient énormément d’un individu à l’autre et selon qu’on est un homme ou une femme. Une aberration pour Thomas Insel, un neuroscientifique et psychiatre influent aux États-Unis. En 2013, à la sortie de la dernière mouture du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux (le DSM-5), il écrivait d’ailleurs que les malades « méritent mieux ».

LISEZ LA SUITE DE CE REPORTAGE DANS LE NUMÉRO D'OCTOBRE-NOVEMBRE 2019

Pour accéder à l’article complet, consultez notre numéro d’octobre-novembre 2019. Achetez-le dès maintenant.

La quête d’un «biomarqueur»

La dépression se voit-elle à partir d’un examen d’imagerie du cerveau ? Le chercheur et psychiatre Argyris Stringaris a récemment publié, avec des collègues, un article dans JAMA Psychiatrics sur l’anhédonie, une manifestation fréquente chez les gens dépressifs qui se résume à une impossibilité à éprouver du plaisir. À partir d’images par résonance magnétique du cerveau de quelque 4 500 enfants (car oui, la dépression touche aussi les enfants), son équipe a observé que l’anhédonie est associée à une hypoconnectivité au repos entre différentes régions du cerveau ainsi qu’à une faible activation des circuits en jeu dans l’anticipation d’une récompense.

A-t-on pour autant trouvé une façon objective de diagnostiquer la maladie ? « Non, lâche le directeur de la Mood, Brain and Development Unit du National Institute of Mental Health, basé à Bethesda, au nord de Washington, joint par téléphone. Cette découverte permet de tirer des conclusions relativement à un groupe de patients, mais elle n’est pas assez significative sur le plan individuel. Voilà le problème le plus commun auquel on est confrontés » dans la recherche d’un biomarqueur de la maladie.

Pour surmonter cet obstacle, selon lui, il faudrait davantage d’études longitudinales − un véritable suivi des patients dans le temps −, mais elles coûtent très cher. Il se réjouit donc de savoir que les jeunes ayant participé à son étude seront suivis jusqu’à l’âge adulte.

Bien que la psychothérapie ait démontré son efficacité, le traitement le plus commun demeure pharmacologique et fonctionne par essai-erreur ; on dit généralement qu’un tiers des patients parvient à la rémission au premier antidépresseur essayé, qu’un autre tiers doit essayer plus d’un médicament et que le dernier tiers n’obtiendra pas de soulagement. Faute de comprendre la biologie derrière la maladie, la mise au point de nouveaux médicaments piétine, car les cibles à favoriser sont inconnues. Il faut savoir que les médicaments utilisés pour vaincre la dépression ont tous été découverts de façon fortuite, souvent en cherchant à traiter d’autres problèmes médicaux (congestion, tuberculose…). Résultat : des patients vraiment joyeux !

« La dépression, c’est très hétérogène », souligne Bruno Giros, chercheur au Centre de recherche Douglas et titulaire de la Chaire de recherche du Canada en neurobiologie des troubles mentaux.

Il la compare au cancer, qu’on ne voit plus comme un seul trouble, mais comme un groupe de maladies : le cancer du poumon à petites cellules, le cancer de la prostate, etc. « Pour la dépression, c’est pareil, dit-il. On doit passer par un raffinement de l’évaluation diagnostique. Mais trouver des sous-classes de la dépression est compliqué. » À l’image des dessins de striatums, d’hippocampes et de synapses qui ornaient son tableau le jour de notre visite à son bureau ! « Plus on comprend la dépression, moins on comprend en fait », déclarait-il alors.

Pourtant, de 1970 à 1990, les choses semblaient sur le point de se régler. On pensait avoir découvert le nœud du problème, le facteur sur lequel intervenir pour guérir la dépression : un déséquilibre chimique dans le cerveau.

Plus on comprend la dépression, moins on comprend en fait.

Bruno Giros, chercheur au Centre de recherche Douglas

Illustration: Pierre-Paul Pariseau

Se heurter à un mur

À cette époque, les chercheurs s’emballent pour la « psychiatrie biologique », raconte Bruno Giros, qui est aussi professeur à l’Université McGill. « C’était l’explosion de la biologie moléculaire. On a mis au jour des récepteurs des neurotransmetteurs et on les a clonés. On faisait des progrès à pas de géant. »

Comment les chercheurs en sont-ils venus à l’hypothèse du « déséquilibre chimique », selon laquelle la dépression était due au niveau anormal d’un neurotransmetteur, plus particulièrement la sérotonine, qui contribue à la maîtrise des émotions ? Ils savaient que plusieurs des médicaments efficaces contre la dépression agissent sur la production de sérotonine : on parle des antidépresseurs tricycliques, des inhibiteurs de monoamine oxydase et des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine. Il n’y avait alors qu’un pas à faire pour imaginer un lien de cause à effet.

Cette théorie offrait l’avantage de réduire la stigmatisation des personnes dépressives (mais des chercheurs ont depuis remarqué qu’elle semble aussi donner une plus grande crédibilité à la pharmacothérapie qu’à la psychothérapie). Mais la communauté scientifique a rapidement réfuté cette vision simpliste de la maladie… qui a néanmoins percolé dans l’imaginaire collectif. En réalité, « les données laissent entendre qu’une altération de l’activité de la sérotonine peut causer la dépression dans certaines circonstances, mais qu’elle n’est ni nécessaire ni suffisante », peut-on lire dans un article de 2015 qui revient sur l’histoire de cette théorie dans World Psychiatry.

Après les grands espoirs portés par la psychiatrie biologique, « on s’est heurtés à un mur, et les avancées ont été minimes, reconnaît Bruno Giros. Quand les psychiatres voient un patient, il ne leur est pas utile de connaître les récepteurs… ».

Les recherches des dernières décennies ne cessent de prouver que la maladie n’est pas qu’un trouble du cerveau. Dans son postdoctorat en neurosciences à l’Icahn School of Medicine at Mount Sinai, à New York, Caroline Ménard a entrepris de produire une synthèse des connaissances sur la pathogenèse de la dépression, c’est-à-dire les mécanismes à sa source, à partir d’études sur des animaux et des humains. « C’est le genre de texte, se dit-on, qui comptera 8 000 mots et finalement, c’est un monstre ! » L’article publié en 2016 dans Neuroscience fait plus de 19 000 mots…

Évidemment, son « monstre » parle des circuits concernés dans le cerveau. « Mais il y a désormais une grande ouverture vis-à-vis d’autres mécanismes biologiques. Tout l’aspect immunitaire était nouveau à ce moment-là, le côté vasculaire aussi », se souvient Caroline Ménard. L’inflammation semble ainsi jouer un rôle dans la maladie : en manipulant le système immunitaire de souris, des chercheurs ont réussi à les rendre plus ou moins susceptibles de développer ce qui s’apparente à une dépression (elles ont moins envie de boire de l’eau sucrée ou de se débattre pour survivre si on les immerge). Cette inflammation finirait par abîmer la barrière hématoencéphalique (BHE) protégeant le cerveau. « Il y a même des compagnies pharmaceutiques qui veulent réutiliser des molécules employées afin de soulager l’arthrite ou d’autres problèmes d’inflammation pour traiter la dépression », commente Caroline Ménard.

Son article évoque les nouvelles recherches indiquant qu’un microbiote intestinal altéré pourrait contribuer à affaiblir la BHE. Il décrit également l’effet du stress dès l’enfance et celui des traumatismes, de l’isolement et du rejet social, de l’épigénétique (l’influence de l’alimentation, de l’exercice et des autres facteurs environnementaux sur l’expression des gènes)… Bref, on est loin du simple déséquilibre chimique. Ou du gène qui expliquerait tout.

Illustration: Pierre-Paul Pariseau

L’hypothèse qu’un gène ou un petit lot de gènes nous mettraient plus à risque de dépression semble en effet de moins en moins plausible. Une étude publiée en mars dernier dans The American Journal of Psychiatry à partir de données relatives à des dizaines de milliers de personnes n’a pas trouvé de corrélations entre la maladie et 18 gènes scrutés depuis des années dans l’espoir d’en faire des biomarqueurs de la dépression.

« On dit souvent que la dépression court dans une famille, mais c’est difficile de discerner si c’est bien l’hérédité qui est en cause ou un milieu socioéconomique similaire de génération en génération, dit Caroline Ménard, qui est aujourd’hui professeure au Département de psychiatrie et de neurosciences de l’Université Laval. Nous, on le voit : si l’on donne un environnement enrichi à des souris [c’est-à-dire une cage plus grande avec un nid, des jouets, une roue, des cachettes et des congénères pour augmenter les interactions sociales], ça améliore leur résilience face au stress et elles sont plus heureuses. »

Pour déterminer des sous-classes de la dépression à partir de cette variété de facteurs, il faudra encore beaucoup de travail. « On va éventuellement avoir une médecine plus personnalisée : par exemple, ceux qui ont une réponse immunitaire forte pourraient être traités avec tel médicament », indique la chercheuse.

Pareille prouesse a peut-être été réalisée au Toronto Western Hospital. L’équipe du clinicien-chercheur Jonathan Downar et ses collègues américains sont parvenus à diviser un groupe de personnes dépressives en quatre sous-types à l’aide de l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle et d’un algorithme. Ces « biotypes » se traduisent par des variations dans le dysfonctionnement des réseaux limbique et fronto-striatal, des régions liées aux émotions et au raisonnement.

Ces travaux, publiés dans Nature Medicine en 2017, ont été effectués à partir de données rétrospectives (le dossier médical et les examens d’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle du cerveau de patients déjà traités) ; il reste donc à tester la technique sur des malades cherchant un traitement et à reproduire le tout. Fait intéressant : la technique pourrait prédire la réponse à un traitement utilisé auprès des patients chez qui les médicaments ont échoué, soit la stimulation magnétique transcrânienne répétitive. On se rapproche donc de l’idée de lier un type de dépression à un traitement précis.

« Mais soumettrait-on vraiment tous les patients à des scans ? demande le Dr Downar. Ça en ferait beaucoup ! » Il garde toujours en tête cette idée de faciliter le diagnostic et le traitement, pas de les compliquer, car, en tant que psychiatre, il sait bien que l’accès aux soins demeure un problème au pays.

« Une autre piste qu’on poursuit est l’observation [en parallèle des tests d’imagerie] des symptômes autres que ceux de la dépression. Certains patients ont depuis toujours une tendance à s’en faire avec un rien, d’autres sont très impulsifs et d’autres encore ont un trouble alimentaire ; peut-être tombent-ils dans des catégories différentes. » Tout cela reste à voir.

La flore intestinale du patient dépressif

Depuis une dizaine d’années, on cherche des traces de la maladie dans l’intestin ou plutôt dans son microbiote, soit l’ensemble des microorganismes qui le colonisent.

De nombreuses études réalisées sur des rongeurs ont révélé un lien entre la vulnérabilité au stress et la composition de la flore intestinale, et les travaux avec des humains commencent à voir le jour. Une équipe belge a ainsi effectué une grande étude sur deux cohortes de plus de 1 000 patients.

Elle a découvert que deux souches bactériennes, Coprococcus et Dialister, sont moins nombreuses chez les personnes dépressives. Et cela a du sens ! «Coprococcus produit du butyrate, une molécule connue pour ses effets anti-inflammatoires. Or, certains patients qui souffrent de dépression ont de l’inflammation », explique Mireia Valles-Colomer, qui a participé à cette recherche au cours de son doctorat au VIB-KU Leuven Center for Microbiology. À l’inverse, la présence de cette même Coprococcus et de Faecalibacterium est associée à une meilleure qualité de vie.

« On constate que le microbiote est un important contributeur alors qu’il n’était pas du tout pris en considération jusqu’à tout récemment, dit Mireia Valles-Colomer. On est encore loin de pouvoir utiliser cette information pour le diagnostic ; par exemple, on ne sait pas si le microbiote de tous les patients atteints de dépression est perturbé. »

Actuellement, elle collabore avec des cliniciens pour analyser le microbiote de patients qui ne répondent pas aux traitements classiques. Des prébiotiques ou des probiotiques pourraient ainsi un jour entrer dans la pharmacopée de la maladie.

Les patients sont des personnes, pas seulement des systèmes biologiques dans lesquels on fait pénétrer une substance chimique.

Anne Harrington, historienne de la psychiatrie

Quelle biologie ?

Et si les données des différentes études sur la dépression étaient faussées par des patients qui n’avaient tout simplement pas de problème biologique ? C’est la question que pose Anne Harrington, historienne de la psychiatrie et professeure à l’Université Harvard, dans l’essai Mind Fixers : Psychiatry’s Troubled Search for the Biology of Mental Illness, paru au printemps dernier.

En mettant l’accent uniquement sur le côté « biologique » de la dépression − ce qui a eu pour effet de favoriser la profession de psychiatre, selon elle −, tout le monde est perdant. Où se trouve la limite entre la maladie et la tristesse passagère qui peut envahir un individu ? « Cela ne signifie pas qu’il n’y a pas moyen d’aider ces personnes aux prises avec une souffrance mentale, une catégorie plus vaste que la maladie mentale », explique-t-elle en entrevue, ajoutant que les travailleurs sociaux et les psychologues devraient avoir une plus grande place dans nos systèmes de santé.

Et les chercheurs en sciences sociales devraient quant à eux être intégrés aux travaux sur les causes biomédicales de la dépression, poursuit-elle. « Les patients sont des personnes, pas seulement des systèmes biologiques dans lesquels on fait pénétrer une substance chimique ! Ils ont des attentes, des réactions. On a besoin des disciplines qui utilisent d’autres méthodes et d’autres types de données, et surtout il ne faut pas considérer cela comme une rivalité. » Par exemple, comment comprendre l’énorme effet placébo observable chez les individus dépressifs sans ces scientifiques ?

Bruno Giros, au Centre de recherche Douglas, croit pour sa part que la participation des cliniciens à la recherche devrait aller de soi. Il est très optimiste et demeure persuadé que des découvertes majeures sont à venir (lui-même cherche activement de nouvelles cibles de traitement). « Les promesses des neurosciences sont encore récentes, rappelle le chercheur. On a fait d’énormes avancées en 20 ans avec les techniques d’imagerie cérébrale, les approches génétiques et l’optogénétique [une technique qui permet de stimuler des neurones grâce à la lumière]. Il faudra encore un peu de temps avant de tout éclaircir. Est-ce que les chercheurs sont déprimés pour autant ? Non ! »

Mashrura Tasnim fait partie de ces chercheurs pleins d’espoir. Elle a déjà testé son application pour téléphone intelligent sur des lots de données audios en anglais et en allemand. Son taux de succès dans le diagnostic de la dépression est encourageant : 81 %.

Pour ce qui est de déterminer la gravité de la maladie, l’algorithme demeure à améliorer, mais pour cela, il lui faut obtenir plus de données, c’est-à-dire persuader des patients d’installer l’application sur leur téléphone. Elle est convaincue d’y parvenir. « Le défi sera ensuite de s’assurer que les personnes-ressources agissent vraiment quand elles recevront un signal. » Ce qui, elle le sait, pourrait bien être une question de vie ou de mort.

Prescription personnalisée

Une analyse génétique pourrait servir un jour à désigner le bon traitement pour chaque patient. Un grand essai clinique, appelé ADOPT-PGx, a cours aux États-Unis en ce moment. Les participants, des hommes et des femmes en dépression depuis au moins trois mois, sont tous soumis à un test génétique. Deux gènes sont particulièrement d’intérêt : CYP2D6 et CYP2C19, car ils encodent les enzymes qui métabolisent une classe importante d’antidépresseurs, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine. « Ils ont un effet sur la quantité de médicament actif qui circule dans le sang », signale le Dr Josh Peterson, professeur de bio-informatique à l’Université Vanderbilt, au Tennessee, qui dirige cet essai.

Pour la moitié des participants, le médecin traitant recevra le résultat du test génétique et des recommandations dès le début du suivi et pourra s’en servir pour choisir l’antidépresseur à prescrire. Dans l’autre moitié des cas, l’information sera acheminée seulement à la fin de l’essai clinique afin de comparer le rétablissement des deux groupes. Le résultat déterminera s’il vaut la peine d’intégrer l’outil à l’arsenal médical. « La pharmacogénomique n’explique pas à elle seule la résistance aux antidépresseurs, mais on tente de montrer que les facteurs génétiques sont un élément majeur dans la variabilité de la réponse au traitement », indique le Dr Peterson.

Publicité

À lire aussi

Santé

Quelle température est considérée comme indicatrice d’une fièvre? Quand consulter?

Il y a une certaine variabilité entre les individus et au fil de la journée. De quoi y perdre son latin !
Santé

Des opérations chirurgicales faites par des robots

Grâce à des robots chirurgiens, il serait possible d’opérer à l’intérieur d’un appareil d’imagerie par résonance magnétique.
Québec Science 08-11-2012
Santé

Sida: de Kinshasa à Port-au-Prince

Le microbiologiste Jacques Pépin a retracé l’histoire du VIH depuis 1920. Une enquête aussi passionnante que dérangeante.
Marine Corniou 06-01-2012