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Santé

Cancer: la vague d’espoir de l’immunothérapie

16-05-2019

Des lymphocytes T modifiés génétiquement (en bleu) attaquent des cellules cancéreuses (en rose). Image: Sloan Kettering Cancer Center, avec l’autorisation de Prasad Adusulilli et Mauri Brueggeman

L’immunothérapie a eu l’effet d’un raz-de-marée providentiel en oncologie, sauvant des patients qui, il n’y a pas si longtemps, auraient été condamnés. Il faut maintenant la rendre accessible et efficace pour le plus de malades possible.

Le moins qu’on puisse dire, c’est que Sylvain Gagnon a de la volonté. Sur son lit d’hôpital, en 2011, il se fixe un objectif: aller au bout d’un Ironman, un triathlon extrême, dans l’année suivante. Il s’inscrit à la compétition quelques heures après avoir subi une énième opération, destinée à lui retirer une glande surrénale envahie par des métastases. Cela fait des mois qu’il lutte contre un mélanome agressif, un cancer de la peau, et les nouvelles sont mauvaises.

«À chaque examen, on me découvrait de nouvelles lésions: dans l’intestin, aux poumons, puis plusieurs au cerveau. À l’époque, mes chances de survivre deux ans étaient de seulement un pour cent», se remémore le chirurgien orthopédique de 62 ans.

Il s’est accroché au sport pour ne pas s’avouer vaincu, sachant très bien que la chimiothérapie et la radiothérapie ne pouvaient plus rien pour lui. «Mais en 2013, j’ai reçu à l’Hôpital général juif un nouveau médicament d’immunothérapie, fourni par la compagnie Merck à ceux qui n’avaient plus d’autre choix thérapeutique. Il s’agissait d’un programme de compassion.» Autrement dit, d’un essai clinique de la dernière chance. Et sa chance a tourné.

Le médicament, approuvé quelques mois plus tard par Santé Canada, a fait des miracles. Non seulement M. Gagnon a couru plusieurs Ironman, mais depuis six ans aucune autre lésion n’est apparue. «On parle même de rémission», avance prudemment le médecin à la silhouette élancée, qui me reçoit à l’Hôpital du Sacré-Cœur de Montréal, où il exerce toujours.

Sylvain Gagnon incarne à lui seul le succès de l’immunothérapie, cette approche qui révolutionne la prise en charge des cancers depuis quelques années. Tous les traitements de ce nouvel arsenal agissent sur le système immunitaire afin de l’aider, voire de le forcer à reconnaître la tumeur et à s’y attaquer. Avec des résultats parfois spectaculaires, en particulier contre le mélanome avancé, diagnostic longtemps synonyme de sentence mortelle.

L’immunothérapie a tout changé, affirme Catalin Mihalcioiu, oncologue spécialiste du mélanome et chercheur au Centre universitaire de santé McGill. «Pendant 40 ans, on n’a fait aucun progrès; la survie médiane en cas de mélanome métastatique était de 6 ou 7 mois. Aujourd’hui, elle est de 33 mois [NDLR: de 20 à 37 mois selon les études et le traitement utilisé]. Mais surtout, plusieurs patients qui répondent bien au traitement sont encore en vie près de 10 ans plus tard. On parle de curabilité alors que c’était impensable auparavant.»

Des personnes sauvées in extrémis, comme Sylvain Gagnon, il en voit désormais plusieurs par mois. «J’ai vu arriver des patients semi-comateux, avec des métastases au cerveau qui ne leur laissaient qu’une semaine à vivre. Je les ai mis sous immunothérapie et deux mois plus tard ils partaient en voyage. Ce n’est plus de la réanimation, c’est une ressuscitation!» témoigne-t-il.

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Un changement de paradigme

Avec plus de 1 200 traitements d’immunothérapie qui faisaient l’objet d’un essai clinique dans le monde en 2018, agissant sur de nombreux leviers immunitaires, parler de révolution est presque un euphémisme.

Contrairement aux chimiothérapies ou aux thérapies ciblées (voir le Lexique à la fin de ce texte), qui détruisent les cellules malades, l’immunothérapie vise plutôt les globules blancs du patient, en particulier ses lymphocytes T, afin de les rendre plus efficaces contre la tumeur. De quoi combattre le mal de l’intérieur, avec ses propres armes et sur la durée. «Chaque fois qu’on cible les cellules cancéreuses, elles développent des mécanismes pour échapper au traitement. C’est pour cela qu’on a toujours un train de retard face au cancer… En renforçant le système immunitaire, on arrive à garder le cancer “dormant” à long terme, reprend le Dr Mihalcioiu. C’est une nouvelle façon de penser l’oncologie.»

Le tournant date de 2011, avec l’arrivée sur le marché américain de l’ipilimumab, la première molécule inhibitrice de «point de contrôle» (checkpoint inhibitor), contre le mélanome. Les résultats du premier essai clinique, publiés en 2010, avaient montré que cette immunothérapie prolongeait la survie de quelques mois, ce qui était déjà remarquable. Mais surtout, trois ans plus tard, 20 % des patients, à priori condamnés, étaient encore en vie. Du jamais vu!

Pour comprendre le tour de force, il faut savoir que le système immunitaire a la capacité innée de repérer et d’éliminer les cellules cancéreuses. Mais celles-ci parviennent souvent, par des stratagèmes variés, à le déjouer. Elles activent notamment des «freins», les fameux points de contrôle, à la surface des lymphocytes T pour les endormir. L’ipilimumab est un anticorps thérapeutique qui déverrouille justement l’un de ces freins (le CTL4), permettant aux soldats de l’immunité de mener l’assaut.

Très vite, d’autres inhibiteurs de points de contrôle ont fait leur apparition, notamment les anti-PD1 (dont le pembrolizumab, qui a soigné Sylvain Gagnon) et les anti-PDL1. Outre le mélanome, ils ont successivement fait leurs preuves et été approuvés contre des cancers du poumon, de la vessie, du cou, du rein, contre des lymphomes et leucémies, et ils sont actuellement testés dans une trentaine d’indications. Dans le cas de certains cancers bronchiques, par exemple, ils multiplient par deux le taux de survie.

Ces traitements, facilement administrés par voie intraveineuse, se sont vite imposés dans les hôpitaux. Ils sont parfois proposés en première ligne, c’est-à-dire dès le diagnostic, lorsque le cancer est à un stade avancé. Rien qu’en 2018, l’agence du médicament américaine, la Food and Drug Administration, a approuvé huit nouveaux anti-PD1 et anti-PDL1. Au Québec, l’Institut national d’excellence en santé et en services sociaux a inscrit quatre inhibiteurs de points de contrôle sur sa liste de médicaments remboursés et il en évalue actuellement deux autres.

Les chercheurs ont même commencé à associer ces molécules entre elles dans le cadre d’une centaine d’essais cliniques. C’est ce que fait Catalin Mihalcioiu, en donnant un mélange d’anti-PD1 et d’anti-CTL4 à certains de ses patients. «On atteint un taux de réponse de 80 %, contre 40 % avec l’anti-PD1 seul», indique-t-il. Au prix d’effets secondaires potentiellement graves, mais nous y reviendrons…

Au laboratoire, Réjean Lapointe récupère les lymphocytes naturellement présents dans les tumeurs. « On part de quelques centaines de milliers de lymphocytes et on les fait se multiplier dans des salles blanches pendant quelques semaines pour en obtenir des milliards qui pourront être redonnés au patient », dit-il. Photo: CHUM

Des cellules dopées

À côté de ces joueurs prometteurs, d’autres stratégies sont elles aussi en plein essor (voir l’encadré p.22 ), dont les thérapies cellulaires, qui emploient des cellules en guise de traitement. Ainsi, 25 % des agents d’immunothérapie en développement sont des thérapies cellulaires, soit près de 800, selon une synthèse parue en octobre 2018 dans Nature Reviews Drug Discovery.

L’exemple phare? Les cellules CAR-T, qui ont fait une entrée fracassante sur le marché américain fin 2017 sous la houlette de Novartis. Cette fois, ce sont les cancers du sang réfractaires qui sont ciblés, en particulier la leucémie lymphoblastique aiguë (le cancer le plus fréquent chez les enfants) et le lymphome diffus à grandes cellules B (qui constitue un tiers de l’ensemble des lymphomes).

Le concept est astucieux: il s’agit de modifier génétiquement les lymphocytes T du patient pour en faire des machines à tuer les cellules tumorales. Les lymphocytes T ont besoin de reconnaître une cible, affichée comme un petit drapeau à la surface des cellules, pour s’activer et engager le combat. Normalement, chaque lymphocyte a sa spécialité, certains reconnaissant des molécules de virus grippaux, d’autres du rhume, grâce à des récepteurs hautement spécifiques sur leur membrane. Dans les leucémies et les lymphomes cités précédemment, les cellules cancéreuses sont des lymphocytes rebelles (de type B, cette fois) qui circulent dans le sang. Elles affichent une protéine particulière à leur surface, la CD19. D’où l’idée derrière les CAR-T: détourner tous les lymphocytes T, indépendamment de leur affinité initiale, pour qu’ils repèrent les cibles CD19 et les attaquent massivement.

«C’est vraiment révolutionnaire», déclare d’emblée Isabelle Fleury, hémato-oncologue à l’Hôpital Maisonneuve-Rosemont. Elle a participé à l’essai clinique international qui a établi l’efficacité de cette technologie dans le cas du lymphome à cellules B. «Pour les patients, souvent dans la fleur de l’âge, qui sont en échec thérapeutique après des chimiothérapies, la survie médiane était de six mois. Quand on les traite avec des CAR-T, le taux de rémission complète atteint 40 ou 50 %!» se réjouit-elle, précisant que ces cellules «dopées» ont été approuvées par Santé Canada à l’automne 2018 pour le produit Kymriah (Novartis) et en février 2019 pour Yescarta (Gilead).

L’opération est toutefois loin d’être simple. On prélève d’abord les lymphocytes T du malade, on les congèle et on les envoie au laboratoire, en l’occurrence celui de Novartis ou de Gilead, aux États-Unis. Là, on y introduit, à l’aide d’un virus bénin, un gène qui les dote d’une sorte de tête chercheuse capable de déceler les «drapeaux» CD19. On en profite pour les stimuler (en y insérant des gènes d’activation), on les multiplie et on les réinjecte au patient. Cette armée mutante (l’acronyme anglais CAR signifiant «récepteur antigénique chimérique») déferle comme un seul soldat sur les cellules cancéreuses. Le taux de rémission chez les enfants leucémiques inclus dans le premier essai clinique: 82 %!

Pour l’instant, dans le monde, seule une poignée de patients ont pu bénéficier de ce type de traitement. «À courte échéance, des centres de thérapie cellulaire vont pouvoir fabriquer leurs propres versions de cellules CAR-T à grande échelle. L’Hôpital Maisonneuve-Rosemont est le seul au Canada à posséder les installations requises pour une telle production», dit Jean-
Sébastien Delisle, hématologue et chercheur au Centre d’excellence en thérapie cellulaire de l’hôpital montréalais. On estime qu’une cinquantaine de patients, en rechute après des traitements classiques, pourraient en avoir besoin chaque année au Québec.

Mais au-delà des cancers du sang, les chercheurs veulent désormais produire des superlymphocytes efficaces contre les cancers «solides» (sein, poumon, pancréas, etc., soit 90 % des cancers) en utilisant des récepteurs chimériques capables de reconnaître non pas la CD19, mais d’autres molécules de surface tumorales. «Avec les inhibiteurs de points de contrôle, seuls quelques sous-groupes de patients répondent au traitement. L’objectif de la thérapie cellulaire, c’est de faire à l’extérieur du corps ce qu’on ne peut pas déclencher avec les médicaments», explique Simon Turcotte, chirurgien hépatobiliaire et chercheur au Centre de recherche du CHUM (CRCHUM).

Le hic, c’est que pour les cancers solides, il n’y a pas d’équivalents des CD19. Autrement dit, les cellules cancéreuses affichent à leur surface toutes sortes de drapeaux, souvent différents d’une cellule à l’autre, et pas vraiment spécifiques de la maladie. Mais Simon Turcotte et son collègue Réjean Lapointe, immunologue au CRCHUM, pensent avoir trouvé la parade.

Ils misent sur les lymphocytes déjà présents sur les lieux du crime: les LIT, pour «lymphocytes infiltrant la tumeur». L’utilisation des LIT n’est pas tout à fait nouvelle, et quelques essais cliniques sont en cours, notamment à Toronto, contre le mélanome. «On trouve toutes sortes de lymphocytes au cœur des tumeurs, mais seule une petite proportion d’entre eux sont vraiment dirigés contre les cellules tumorales. Notre idée originale, c’est de ne récupérer que ceux-là, de les faire proliférer et de les réinjecter au patient», mentionne Réjean Lapointe.

Le CHUM s’est doté en 2018 d’une machine de pointe qui permet de sélectionner les lymphocytes antitumoraux qui, parce qu’ils sont en mode actif, affichent à leur surface une molécule particulière. «On souhaite lancer les essais cliniques début 2020 sur 24 patients en collaboration avec l’Hôpital Maisonneuve-Rosemont», ajoute le chercheur.

Ces thérapies sont loin de fonctionner pour tout le monde. Certes, elles permettent quelques «miracles», mais le défi est désormais d’en faire profiter le plus grand nombre.

Jouer avec le feu

Le fait que l’équipe hospitalière soit déjà rompue aux aléas de la thérapie cellulaire est un plus, car manipuler le système immunitaire est un jeu dangereux. Les «freins» des lymphocytes ne sont pas là par hasard: ils permettent d’éviter que ceux-ci s’emballent et s’en prennent aux cellules saines de l’organisme. Alors, quand on les réveille, les lymphocytes peuvent devenir féroces.

Sylvain Gagnon en a fait les frais. Avant de prendre le médicament qui l’a sauvé, il a essayé l’ipilimumab, qui a entraîné indirectement la destruction de son hypophyse, une petite glande du cerveau qui contrôle la production de cortisol, une hormone participant entre autres à la régulation de la glycémie et à la réponse au stress. Pour compenser, il doit avaler une pilule chaque jour; un moindre mal, selon lui.

Mais les immunothérapies peuvent parfois mettre en péril le pronostic vital. Emily Whitehead, la première patiente ayant reçu des cellules CAR-T en 2012, a failli y laisser sa vie. Alors âgée de six ans, la petite Américaine, atteinte d’une leucémie récidivante, a subi de graves complications liées à l’attaque des superlymphocytes: œdème pulmonaire, fièvre, chute de la pression sanguine… Elle a été sauvée et guérie de justesse.

«Les effets secondaires de l’immunothérapie sont imprévisibles, ils peuvent survenir plusieurs mois après le traitement, fait observer Catalin Mihalcioiu. Il faut donc des équipes formées pour prendre en charge ces patients en tout temps. Ces effets sont le plus souvent gérables et réversibles: atteinte de la peau, diarrhée, insuffisance hypophysaire ou surrénale. Mais ils peuvent être permanents, comme un diabète de type 1, ou potentiellement fatals, comme en cas de toxicité cardiaque.» Il a d’ailleurs perdu l’un de ses patients à la suite d’une réaction auto-immune majeure. Il constate que, en combinant deux inhibiteurs de points de contrôle, 95 % des patients ont des effets indésirables à des degrés variés.

Quelle stratégie?

L’autre écueil, on l’aura compris, c’est que ces thérapies sont loin de fonctionner pour tout le monde. Certes, elles permettent quelques «miracles», mais le défi est désormais d’en faire profiter le plus grand nombre. En moyenne, selon une méta-analyse portant sur plus de 11 000 patients, parue en février 2019, seules 25 % des personnes traitées par inhibiteur de point de contrôle maintiennent leur cancer dormant de façon prolongée (contre 11 % avec les traitements classiques).

Et pour l’instant, très peu de marqueurs permettent de savoir à l’avance chez qui le traitement sera efficace. Au moment où le cancer de Sylvain Gagnon était jugulé par le pembrolizumab, celui d’une de ses voisines d’hôpital, qui suivait exactement le même protocole, reprenait de plus belle. «De très nombreux essais cliniques tentent de comprendre ces différences d’efficacité», précise Lillian Siu, chercheuse à l’Ontario Institute for Cancer Research.

S’il apparaît que plus l’immunothérapie est administrée tôt, plus elle est efficace, certaines tumeurs y semblent insensibles, dressant autour d’elles des remparts impénétrables pour les lymphocytes T. C’est souvent le cas des tumeurs de l’ovaire, du côlon, de la prostate ou du pancréas, pour lesquelles les essais cliniques sont décevants. Ces tumeurs, qui arborent peu de mutations génétiques, sont dites «froides» par opposition aux «chaudes», qui attirent naturellement l’attention des défenses immunitaires. «Nous allons lancer une étude qui combine un inhibiteur de point de contrôle avec des anticancéreux classiques pour voir si l’on peut transformer les tumeurs froides en tumeurs chaudes», poursuit Lillian Siu.

Chose certaine, l’immunothérapie ne relègue pas aux oubliettes les armes classiques comme la chimiothérapie, les thérapies ciblées et la radiothérapie, au contraire. «L’avenir passe par une combinaison de ces traitements, assure Réjean Lapointe. Il faut absolument attaquer par plusieurs voies en même temps.» Reste à déterminer quelles sont les combinaisons gagnantes, dans quel ordre les divers traitements doivent être administrés, pendant combien de temps, chez quel patient…

Tout cela, avec une ombre majeure au tableau: le coût exorbitant de ces thérapies, qui avoisine en moyenne 100 000 $ US par patient par an. Pour les CAR-T, c’est pire: Novartis commercialise la technologie au coût de 475 000 $ US par personne, ce qui en fait l’un des traitements les plus chers de l’histoire et l’Institut national d’excellence en santé et en services sociaux du Québec n’a pas encore statué sur son remboursement. Au Canada, les dépenses en oncologie par patient ont augmenté de 41 % entre 2010 et 2014, selon des chiffres de l’entreprise américaine IMS Health. Pour l’instant, le meilleur moyen d’élargir l’accès à ces médicaments coûteux, c’est à travers les programmes de recherche clinique, répètent les oncologues interviewés, qui savent qu’il faudra de la patience pour maîtriser ces nouveaux outils.

Il n’empêche, le cancer n’a jamais été aussi bien dompté. Et l’histoire de Sylvain Gagnon, qui nous quitte après l’entrevue pour aller faire son jogging quotidien, n’est plus une exception.

 

Illustration: Shutterstock

Lexique

Thérapie ciblée: vise (et bloque) un mécanisme précis dans la tumeur, lié par exemple à certaines mutations génétiques.

Thérapie cellulaire: repose sur l’utilisation de cellules en tant qu’agents thérapeutiques.

Tumeurs solides: amas de cellules cancéreuses qui peuvent se développer dans n’importe quel tissu ou organe. Ces cancers, qui comprennent les sarcomes et les carcinomes, représentent 90 % des cancers humains.

Cancers du sang (ou «liquides»): se développent à partir des cellules du sang et de la moelle osseuse. Les cellules tumorales circulent dans le sang ou le système lymphatique et sont donc dispersées dans l’organisme.

Cancer métastatique: survient lorsque les cellules de la tumeur initiale ont migré vers d’autres parties du corps, par la voie des vaisseaux sanguins ou lymphatiques, et ont colonisé un ou p

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